أمراض الكبد والجمعية األمريكية لدراسة أمراض الكبد الجمعية األمريكية لدراسة أمراض الكبد* الجمعية األوروبية لدراسة أمراض الكبد *

Transkript

1 إرشادات الممارسات اإلكلينيكية من المجلة مقال مجلة طب الكبد االعتالل الدماغي الكبدي في المرض الكبدي الحاد: إرشادات الممارسة لعام 2014 الصادرة من الجمعية األوروبية لدراسة أمراض الكبد والجمعية األمريكية لدراسة أمراض الكبد الجمعية األمريكية لدراسة أمراض الكبد* الجمعية األوروبية لدراسة أمراض الكبد * تمهيد تقدم هذه التوصيات طريقة مدعومة بالبيانات حيث تعتمد هذه التوصيات على ما يلي: )1( التحليل واالستعراض الرسمي للمؤلفات العالمية المنشورة حديثا في هذا الموضوع و )2( السياسات اإلرشادية التي تقوم بتغطيتها سياسة الجمعية األمريكية لدراسة أمراض الكبد/ الجمعية األوروربية لدراسة أمراض الكبد حول التطوير المشترك واستخدام إرشادات الممارسة و )3( خبرة المؤلفين في الموضوع محل الدراسة. وتقترح هذه التوصيات التي تم إعدادها ليستخدمها األطباء إلى الطرق المفضلة في الجوانب الوقائية والعالجية والتشخيصية في الرعاية. وقد تم إعداد هذه التوصيات لتكون مرنة وهذا على النقيض من معايير الرعاية التي تكون عبارة عن سياسات غير مرنة يتم اتباعها في كل حالة. تم االستالم بتاريخ 28 مايو 2014 تم القبول بتاريخ 28 مايو 2014 * للمراسلة: مكتب الجمعية األوروبية لدراسة أمراض الكبد 7 رو دوبين سي إتش 1203 جينيف سويسرا تليفون: فاكس: عنوان البريد اإلليكتروني: [email protected] المشاركون: هيندريك فيلستروب )HendrikVilstrup( أعضاء إرشادات الممارسة اإلكلينيكية: بيروأموديو Juan Cordoba جوان كوردوبا Jasmohan Bajaj جاسموهان باجاج PieroAmodio )متوفى( بيتر فيرينسي Peter Ferenci كيفين دي مولين Kevin.D Mullen كارين ويسينبورن Karin Weissenborn فيليب وونج.Philip Wong اللجنة الفرعية إلرشادات الممارسة المنبثقة عن الجمعية األمريكية لدراسة أمراض الكبد/ الجمعية األوروبية لدراسة أمراض الكبد حول االعتالل الدماغي الكبدي: جايانت إيه تولووكار Jayant.A Talwalkar )رئيس الجمعية األمريكية لدراسة أمراض الكبد( هاري إس كونجيفارام Hari S. Conjeevaram ميشيل بورايكو Michael Porayko رافائيل بي ميريمان Raphael B. Merriman بيتر إل إم جانسين Peter L.M. Jansen فابينزوليم.FabienZoulim تم اعتماد هذا الدليل اإلرشادي من الجمعية األمريكية لدراسة أمراض الكبد والجمعية األوروبية لدراسة أمراض الكبد وتمثل موقف كال الجمعيتين. قامت الجمعية األمريكية لدراسة أمراض الكبد والجمعية األوروبية لدراسة أمراض الكبد بإعداد هذه اإلرشادات وتم نشرها بشكل فوري معا في مجلة أمراض الكبد )الجزء رقم 60 العدد رقم 2( وصحيفة أمراض الكبد )الجزء رقم 61 العدد رقم 3(. االختصارات: AASLD : الجمعية األمريكية لدراسة أمراض الكبد :ACLF الفشل الكبدي الحاد إلى مزمن :CFF األحماض األمينية متفرعة السلسلة :BCAAs فشل كبدي حاد :ALF المرض الكبدي الكحولي :ALD تكرار الترجرج الحرج :CHE االعتالل الدماغي الكبدي الخفي :CLD مرض كبدي مزمن :CRT مدة التفاعل المستمر :CT التصوير المقطعي المحوسب :DM السكري :EASL الجمعية األوروبية لدراسة أمراض الكبد :GCS تحديد درجة تطوير وتنمية تقييم التوصيات :GRADE معدي معوي :GI تخطيط كهربية الدماغ :EEG مقياس غيبوبة جالسكو :GPB غلسريل فينيل بوتيرات :HCV فيروس الكبد الوبائي سي :HE االعتالل الدماغي الكبدي :HM اعتالل نخاعي كبدي :ICT اختبار الضبط التثبيطي :ISHEN الجمعية الدولية لالعتالالت الدماعية الكبدية وأيض النيتروجين :IV داخل الوريد :LOLA أورنيثين إل أسبارتات - إل :LT زراعة الكبد :MHE االعتالل الدماغي الكبدي األدنى :MR الرنين المغناطيسي :OHE اعتالل دماغي كبدي صريح :PH فرط ضغط دم بابي :PHES نتيجة اعتالل دماغي كبدي قياسي نفسي :PP ضغط بابي :PSE اعتالل دماغي بابي مجموعي :PSS تحويلة بابية جهازيةRCT : تجربة مضبوطة بشكل عشوائي :TIPS تحويلة بابية مجموعية داخل الكبد عبر وداجية :VB نزيف دوالي المنشأ :WHC معايير ويست هيفن :WM ذاكرة العمل. وتكون التوصيات المحددة معتمدة على البيانات والمعلومات المنشورة ذات الصلة. ولوصف األدلة المتاحة التي تقوم بدعم التوصيات بشكل أكثر تبنت اللجنة الفرعية إلرشادات الممارسة في الجمعية األمريكية لدراسة أمراض الكبد/ الجمعية األوروبية لدراسة أمراض الكبد التصنيف الذي تستخدمه مجموعة عمل تحديد درجة تطوير وتنمية تقييم التوصيات مع القليل من التعديالت )الجدول رقم 1( وتكون التصنيفات والتوصيات معتمدة على ثالث فئات وهي: مصدر الدليل في المستويات من 1 إلى 3 وجودة الدليل المصمم من الترتيب مرتفع الجودة )أ( أو متوسط الجودة )ب( أو منخفض الجودة )ت( وقوة التوصيات المصنفة باعتبار أنها قوية )1( أو ضعيفة )2(. تحليل واستعراض المؤلفات في هذا المجال نذكر أدناه قواعد بيانات المؤلفات في هذا المجال واستراتيجيات البحث وكانت قاعدة بيانات المؤلفات الناتجة متاحة لكافة أعضاء المجموعة القائمة بالكتابة )أي المؤلفين( فقد اختاروا المراجع التي تتعلق بمجال خبرتهم وممارستهم وقاموا بتصنيف وترتيب المراجع طبقا لنظام تحديد درجة تطوير وتنمية تقييم التوصيات )1( وكان اختيار المراجع لإلرشادات معتمدا على صحة مالئمة تصميم الدراسة للغرض المبين وعدد مرضى مناسب خاضع للدراسة والثقة في المراكز المشاركة والمؤلفين المشاركين وتم تفضيل المراجع على البيانات األصلية وتم استبعاد تلك المراجع التي تم اكتشاف أنها غير مرضية في أي من هذه الجوانب فقد يكون هناك نواحي قصور في هذه الطريقة عندما تكون التوصيات مطلوبة بناءا على مشكالت نادرة أو مشكالت يتوفر بناءا عليها بيانات أصلية ناقصة. وفي تلك الحاالت قد يكون من الضروري االعتماد على مراجع أقل تأهيال بدرجة وترتيب منخفض. ونتيجة للتغييرات الهامة في عالج مضاعفات التشمع )الفشل الكبدي حاالت العدوى والنزيف دوالي المنشأ ))VB( لم يتم أخذ الدراسات التي تم إجراؤها منذ أكثر من 30 عام مضت بوجه عام بعين االعتبار في هذه اإلرشادات. المقدمة يعتبر االعتالل الدماغي الكبدي )HE( من المضاعفات المتكررة ويعتبر أحد مظاهر المرض الكبدي المسببة لإلضعاف األكثر والتي تؤثر بقوة على حياة المرضى ومقدمي الرعاية لهم. وعالوة على ذلك يؤدي االختالل اإلدراكي المرتبط بالتشمع إلى االستفادة من مصادر رعاية صحية عند البالغين أكثر من استفادة مظاهر أخرى في المرض الكبدي من هذه المصادر )2(. مجلة طب الكبد

2 إرشادات الممارسات السريرية الجدول رقم 1: نظام تحديد درجة تطوير وتنمية تقييم التوصيات للدليل الدرجة الدليل )جودة( عالي الجودة متوسط الجودة منخفض الجودة التوصية قوية ضعيفة الدليل تجارب مضبوطة عشوائية تجارب مضبوطة بدون عشوائية دراسات تحليلية على مجموعات أو مضبوطة الحالة تجارب عديدة غير مضبوطة مفاجئة في سلسلة زمنية آراء هيئات محترمة األوبئة الوصفية الوصف من غير المحتمل أن تقوم المزيد من األبحاث بتغيير ثقتنا في تقدير األثر. ربما يكون لمزيد من األبحاث تأثير هام على ثقتنا في تقدير األثر وقد تعمل على تغيير التقدير. من المحتمل بشكل كبير أن المزيد من األبحاث سيكون لها أثر هام على ثقتنا بتقدير األثر وقد تعمل األبحاث على تغيير التقدير ويكون أي تغيير في التقدير غير أكيد. ضمت العوامل التي تؤثر على قوة التوصية جودة الدليل والنتائج المفترضة الهامة للمريض والتكلفة قابلية التغير في األولويات والقيم أو المزيد من عدم التأكد. توصية يتم تقديمها بتأكد أقل أو تكلفة أعلى أو استهالك في الموارد. أ ب ت 1 2 وقد أدت األمراض المعقدة التي لم يتم دراستها بشكل جيد إلى إعاقة التقدم في هذا المجال. وبعيدا عن تلك العوامل البيولوجية ال يزال هناك العائق األكبر وهو أنه ال يوجد معايير مقبولة بشكل عام لتعريف أو تشخيص أو تصنيف أو عالج االعتالل الدماغي الكبدي وكان هذا في األغلب نتيجة الدراسات اإلكلينيكية غير الكافية والتعريفات موحدة المقاييس. ويميل العالج اإلكلينيكي إلى االعتماد على المعايير المحلية ووجهات النظر الشخصية ويعتبر هذا موقف غير إيجابي للمرضى ويتعارض مع خطورة الحالة والمستوى العالي من وضع المقاييس في مضاعفات أخرى للتشمع. وتعمل حالة عدم االتساق في المصطلحات والمعايير العامة على جعل المقارنات بين الدراسات وفئات المرضى عملية صعبة كما أنها تمثل انحيازا وتعمل على إعاقة التقدم في البحث اإلكلينيكي لالعتالل الدماغي الكبدي. وقد تم نشر المحاوالت األخيرة لتوحيد معايير ومقاييس المصطلحات في العام 2002 مع اقتراحات لتصميم تجارب اعتالل دماغي كبدي في عام وألن هناك حاجة لم يتم تحقيقها للتوصيات بشأن العالج اإلكلينيكي لالعتالل الدماغي الكبدي اتفقت الجمعية األوروبية لدراسة أمراض الكبد والجمعية األمريكية لدراسة أمراض الكبد سويا على وضع هذه اإلرشادات للممارسة وال يقع في إطار هذه اإلرشادات عملية توضيح نظريات مرض االعتالل الدماغي الكبدي )HE( باإلضافة إلى عالج االعتالل الدماغي الناتج عن الفشل الكبدي الحاد )ALF( والتي قد تم نشرها حديثا كإرشادات. فبدال من ذلك تهدف اإلرشادات إلى عرض مصطلحات وتوصيات ذات مقياس موحد لكافة العاملين في الرعاية الصحية الذين يتعاموا مع مرضى مصابين باعتالل دماغي كبدي بغض النظر عن النظام الطبي الذي ينطبق عليهم والتركيز على المرضى البالغين المصابين بمرض كبدي مزمن )CLD( يمثل إلى حد كبير السيناريو األكثر تكرارا. وعند إعداد هذه اإلرشادات المتعلقة باالعتالل الدماغي الكبدي )HE( وجد المؤلفون كمية محدودة من األدلة عالية الجودة التي استخرجوها من المؤلفات الحالية في هذا الموضوع. وهناك العديد من األسباب لهذا ومن بين هذه األسباب الخاصية المحيرة لالعتالل الدماغي الكبدي )HE( باإلضافة إلى عدم وجود مصطلحات يتم قبولها واالستفادة منها بوجه عام لوصف وتصنيف االعتالل الدماغي الكبدي )HE( وهذا يجعل أي ممارسة تمثل خط إرشاد لكافة ما هو أكثر إلحاحا من أجل التحسين المستقبلي للدراسات اإلكلينيكية وبالتالي جودة عالج المرضى المصابين باعتالل دماغي كبدي. ومع وجود هذا الدليل الحالي نجد أن هذه اإلرشادات تشمل أفضل اآلراء المعتبرة بعناية من المؤلفين. وعلى الرغم من أن كافة القراء قد ال يتفقوا بالضرورة مع كافة جوانب اإلرشادات إال أن إعداد هذه اإلرشادات وااللتزام بها هو أفضل طريقة للتقدم لألمام مع إجراء تعديالت مستقبلية عندما يظهر دليل جديد. تعريف المرض/ الحالة نظرة عامة يكون للمرض الكبدي المتقدم والتحويالت البابية الجهازية )PSS( بعيدا عن كونهما اضطراب منفصل في الكبد نتائج معروفة جيدا على الجسم وعلى وظائف المخ بشكل خاص. وقد تم اإلشارة للتغيرات في وظائف المخ التي من الممكن أن تنتج آثار حركية وإدراكية وسلوكية بمصطلح االعتالل الدماغي البابي المجموعي )PSE( )3( وتم مؤخرا إدراجها في مصطلح االعتالل الدماغي الكبدي )HE(.)4( إذا لم يتم معالجة المرض الكبدي األساسي بشكل ناجح يكون االعتالل الدماغي الكبدي )HE( مرتبط بانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة وارتفاع خطورة تكرار المرض )5 6(. وحتى في ألطف أشكاله يعمل االعتالل الدماغي الكبدي )HE( على تقليل جودة الحياة المتعلقة بالصحة كما يعتبر عامل خطر لنوبات اعتالل دماغي كبدي )HE( خطيرة )7-9(. تعريف االعتالل الدماغي الكبدي )HE( االعتالل الدماغي الكبدي هو خلل في وظائف المخ يحدث بسبب عدم كفاية الكبد و/ أو التحويلة البابية الجهازية )PSS( ويظهر على هيئة سلسلة واسعة من االضطرابات العصبية أو النفسية تتراوح من تغيرات ما قبل اكلينيكية إلى غيبوبة عميقة. يعتمد هذا التعريف الذي يتماشى مع النسخ السابقة )10 11( على مفهوم أن االعتالالت الدماغية تكون عبارة عن "اضطرابات منتشرة في وظائف المخ" )5( وأن الصفة "كبدي" تتضمن عالقة سببية بعدم كفاية الكبد و/أو التحويلة الوعائي الدموي المحيطة بالكبد )6(. الوبائيات يرتبط ظهور وانتشار االعتالل الدماغي الكبدي )HE( بقوة عدم الكفاية الكبدية األساسية والتحويلة البابية الجهازية )12-15(. وفي حالة المرضى المصابين بتشمع يكون االعتالل الدماغي الكبدي الصريح العرضي بشكل كامل )OHE( هو حالة تحدد مرحلة الالتعويض من المرض مثل التي بها نزيف دوالي المنشأ )VB( أو استسقاء )7(. 2 مجلة طب الكبد 2014

3 وقد تم أيضا ذكر ظهور اعتالل دماغي كبدي صريح في األشخاص الخاضعين للدراسة وغير مصابين بتشمع لكن مصابين بتحويلة بابية جهازية )PSS( شاملة )8 9(. قد ال يكون مظهر االعتالل الدماغي الكبدي )HE( نتيجة إكلينيكية واضحة ويوجد العديد من األدوات التي يتم استخدامها للكشف عن االعتالل الدماغي الكبدي وهذه األدوات تؤثر على االختالف في معدالت حدوث وانتشار المرض التي تم اإلبالغ عنها. ينتشر االعتالل الدماغي الكبدي الصريح عند زمن تشخيص التشمع بمعدل % 10 - % 14 بشكل عام )16-18( وبمعدل % 16 - % 21 عند هؤالء المصابين بتشمع ال معاوض )7 19( و % 10 - % 50 عند المرضى المصابين بتحويلة بابية جهازية داخل الكبد عبر وداجية )TIPS( )20 21( وتشير األرقام المتراكمة إلى أن االعتالل الدماغي الكبدي الصريح سوف يظهر عند % 30 - % 40 من هؤالء المرضى المصابين بالتشمع في بعض الوقت أثناء سير عالجهم االكلينيكي وعند المتبقين على قيد الحياة في معظم الحاالت بشكل متكرر )22( ويحدث االعتالل الدماغي الكبدي األدنى )MHE( أو االعتالل الدماغي الكبدي الصريح )CHE( عند 20 % إلى % 80 من المرضى المصابين بالتشمع ) ( ولم يتم تحديد انتشار االعتالل الدماغي الكبدي في حالة فرط ضغط الدم البابي غير التشمعي قبل كبدي بشكل جيد. تصل نسبة خطر اإلصابة بأول نوبة من االعتالل الدماغي الكبدي الصريح )OHE( إلى 5 % - % 25 خالل 5 سنوات بعد تشخيص التشمع ويكون هذا اعتمادا على عوامل خطورة مثل وجود مضاعفات أخرى للتشمع )االعتالل الدماغي الكبدي األدنى )MHE( أو االعتالل الدماغي الكبدي الخفي )CHE( أو حاالت العدوى أو نزيف دوالي المنشأ )VB( أو االستسقاء( وربما داء البول السكري وفيروس الكبد الوبائي سي )28-32(. وتم اكتشاف أن األفراد الخاضعين للدراسة المصابين بنوبة سابقة من االعتالل الدماغي الكبدي الصريح )OHE( مصابين بمعدل خطورة تراكمي % 40 من تكرار االعتالل الدماغي الكبدي الصريح )OHE( في عام )33( 1 وأن المرضى المصابين باعتالل دماغي كبدي صريح متكرر يكونوا مصابين بمعدل خطورة تراكمي % 40 من تكرار المرض مرة أخرى خالل 6 شهور على الرغم من العالج بالالكتيلوز. وحتى األفراد المصابين بتشمع وخلل وظيفي إدراكي معتدل فقط أو بطء معتدل في تخطيط كهربية الدماغ )EEG( يتطور لديها تقريبا نوبة واحدة من االعتالل الدماغي الكبدي )HE( لكل ثالث سنوات على قيد الحياة )34 35(. وبعد التحويلة البابية الجهازية داخل الكبد العبر وداجية )TIPS( يكون متوسط حدوث االعتالل الدماغي الكبدي الصريح التراكمي في عام واحد % 10 - % 50 )36 37( ويتأثر بشكل كبير بالمعايير التي يتم تطبيقها عند اختيار المريض )38( وقم تم الحصول على بيانات قابلة للمقارنة من جراحة تحويلة بابية جهازية )PSS( )39(. وما يقدم فكرة عن مواجهة المرضى المصابين باعتالل دماغي كبدي بشكل متكرر لنظام الرعاية الصحية أن هؤالء المرضى هم السبب في حالة دخول للمستشفى تقريبا سنويا ) ( )40( في الواليات المتحدة. وعلى الرغم من عدم توفر األرقام في االتحاد األوروبي بسهولة إال أنه من المتوقع أن هذه التنبؤات تكون مشابهة. وعالوة على ذلك فإن عبء المرض الكبدي المزمن )CLD( والتشمع يزداد بشكل سريع )41 42( وربما سوف يتم مواجهة المزيد من الحاالت ليقوموا أيضا بتعريف وبائية االعتالل الدماغي الكبدي. العرض اإلكلينيكي ينتج عن االعتالل الدماغي الكبدي مجموعة واسعة من المظاهر )10( العصبية والنفسية غير المحددة حيث يعمل االعتالل الدماغي الكبدي في أدنى صيغة له )43 44( فقط على تغيير اختبارات القياس النفسية التي تركز على االنتباه وذاكرة العمل )WM( والسرعة الحركية النفسية والقدرة اإلبصارية الفراغية باإلضافة إلى القياسات الفسيولوجية الكهربية وقياسات المخ الوظيفية األخرى 45(.)46 ومع تقدم االعتالل الدماغي الكبدي )HE( تتغير الشخصية حيث قد يخبر أقارب المريض )47( عن ظهور فتور في الشعور وحدة في الطبع "توتر" وعدم كبت وتظهر تغيرات واضحة في درجة الوعي والوظيفة الحركية. وتكون اضطرابات في "دائرة النوم االستيقاظ" مع فرط النوم النهاريشيء متكرر )48( حيث يتم مالحظة االنعكاس الكامل لدائرة "النوم االستيقاظ" بشكل أقل تماسكا )49 50(. وقد يتطور لدى المرضى توهان تقدمي بالنسبة للزمان والمكان وسلوك غير مناسب وحالة ارتباكية حادة مصحوبة بهياج أو نعاس وغيبوبة وأخيرا غيبوبة عميقة )51(. وفي اإلجماع الحديث للجمعية الدولية لالعتالالت الدماعية الكبدية وأيض النيتروجين )ISHEN( يتم استخدام بداية التوهان أو االرتعاش الخافق كبداية لالعتالل الدماغي الكبدي )65(. مجلة طب الكبد وبالنسبة للمرضى المصابين باعتالل دماغي كبدي وغير مصابين بغيبوبة من الممكن مالحظة اضطرابات في الجهاز الحركي مثل فرط التوتر وفرط ردود االفعال ومؤشر بابينسكي إيجابي. وعلى النقيض من ذلك قد تقل انعكاسات الوتر العميقة حتى أنها تختفي في حالة الغيبوبة العميقة )52( على الرغم من إمكانية استمرار مالحظة المؤشرات الهرمية. ونادرا ما يمكن أن يحدث )53( عيوب عصبية بؤرية عابرة ونادرا جدا ما يتم اإلبالغ عن نوبات مرضية في حالة االعتالل الدماغي الكبدي 54( -.)56 يمثل الخلل الوظيفي خارج السبيل الهرمي مثل نقص التوتر العضلي والصالبة العضلية وبطء الحركة ونقص الحركة والتوتر األحادي وبطء الكالم والرجفة المشابهة للباركينسونية وخلل الحركة المصحوب بحركات إرادية قليلة النتائج العامة. وعلى النقيض من ذلك نادرا ما يحدث ظهور لحركات غير إرادية مشابهة لتقلصات الوجه أو الرقص )52 57(. غالبا ما تكون الالثباتية أو "االرتعاش الخافق" ظاهرا في المراحل المبكرة إلى المراحل المتوسطة من االعتالل الدماغي الكبدي الذي يسبق الغيبوبة أو الغيبوبة العميقة وهو ليس بالفعل ارتجاف لكنه رمع عضلي سلبي يتكون من فقدان النشاط الوضعي ويكون من السهل استنباطه من األعمال التي تتطلب نشاط وضعي مثل فرط تمديد المعاصم ذات األصابع المنفصلة أو العصر اإليقاعي ألصابع الفاحص. ومع هذا من الممكن مالحظة االرتعاش الخافق في مناطق أخرى مثل القدم والسيقان واألذرع واللسان وجفون العين حيث أن االرتعاش الخافق ليس واصما لالعتالل الدماغي الكبدي ألنه من الممكن مالحظته في أمراض أخرى )57( )مثل اليوريميا(. ومن الملحوظ أنه قد ال يتم التعبير عن المؤشرات الحركية والعقلية )سواء كانت إدراكية أو سلوكية( لالعتالل الدماغي الكبدي أو أنها ال تتطور بالتوازي في حالة كل فرد مما يؤدي لذلك إلى إحداث صعوبات في تحديد مراحل صعوبة وخطورة االعتالل الدماغي الكبدي. يعتبر االعتالل النخاعي الكبدي )HM( )58( نمط خاص من االعتالل الدماغي الكبدي الذي من الممكن أن يكون مرتبطا بتحويل بابي جهازي طويل األجل واضح يتسم بوجود اضطرابات حركية قوية تفوق الخلل الوظيفي العقلي. وتم اإلبالغ عن حاالت شلل سفلي مصحوبة بتشنج )فرط توتر تشنجي( تقدمي وضعف في األطراف السفلية وفرط ردود االفعال وتغيرات عقلية خفيفة متكررة أو مستمرة وال تستجيب هذه الحاالت للعالج القياسي بما في ذلك حاالت انخفاض األمونيا لكنها قد تنعكس مع زراعة الكبد )LT( )59(. قد يظهر االعتالل الدماغي الكبدي المستمر مع ظهور عالمات بارزة هرمية و/أو خارج السبيل الهرمي وتتداخل بشكل جزئي مع االعتالل النخاعي الكبدي الذي يكشف فيه فحص المخ بعد الوفاة عن وجود ضمور في المخ )60(. وقد تم تسمية هذه الحالة سابقا بالتنكس المكتسب الكبدي المخي العدسي وهو مصطلح تم الغاؤه في الوقت الحالي. ومع هذا يكون مرض الباركينسونيزم المرتبط بالتشمع غير مستجيب للعالج بتخفيض األمونيا وقد يكون أكثر انتشارا مما هو متوقع بشكل أساسي عند المرضى المصابين بمرض كبدي متقدم يظهر في % 4 تقريبا من الحاالت )61(. وبعيدا عن هذه المظاهر األقل اعتيادا في مظاهر االعتالل الدماغي الكبدي )HE( من المقبول بشكل واسع في الممارسة اإلكلينيكية أن كافة أشكال االعتالل الدماغي الكبدي ومظاهرها تكون قابلة لالنعكاس بشكل كامل وال يزال هذا االفتراض أساس عملي قائم بشكل جيد الستراتيجيات العالج. ومع هذا فإن البحث الذي تم إجراؤه على مرضى اعتالل دماغي كبدي تم زراعة كبد لهم وعلى مرضى بعد عالج نوبات متكررة من االعتالل الدماغي الكبدي الصريح يلقي شكوكا حول قابلية االنعكاس الكامل. وقد تستمر بعض العيوب العقلية بعيدا عن تلك العيوب التي يمكن إرجاعها إلى أسباب أخرى مرتبطة بزراعة الكبد ويتم ذكرها مؤخرا طبقا لزراعة الكبد )135(. وبطريقة مماثلة قد تكون سالسل االعتالل الدماغي الكبدي الصريح مرتبطة بالعيوب التراكمية المستمرة في ذاكرة العمل )WM( والتعلم )14(. التصنيف يجب تصنيف االعتالل الدماغي الكبدي طبقا لكافة المعايير األربعة التالية )10(. 3 مجلة طب الكبد 2014

4 إرشادات الممارسات السريرية الجدول رقم 2: معايير ويست هيفن )WHC( والوصف اإلكلينيكي معايير ويست هيفن )WHC( التي تشمل اعتالل دماغي كبدي أدنى الجمعية الدولية لالعتالالت الدماعية الكبدية وأيض النيتروجين )ISHEN( الوصف المعايير الفعالة المقترحة التعليق لم يتم إفسادها عدم حدوث اعتالل دماغي على األطالق ال يوجد تاريخ من اإلصابة باعتالل دماغي كبدي تم االختبار وثبت أنه طبيعي أدنى تغيرات قياسية نفسية أو تغيرات نفسية عصبية في االختبارات التي تستكشف السرعة الحركية النفسية/ الوظائف التنفيذية أو تغيرات فسيولوجية عصبية بدون دليل إكلينيكي على التغير العقلي نتائج غير طبيعية الختبارات نفسية عصبية أو اختبارات قياس نفسي بدون مظاهر إكلينيكية ال يوجد معايير شاملة للتشخيص ويشترط وجود معايير محلية وخبرة محلية خفي النقص العادي لإلدراك. شعور بالنشاط أو القلق. قصر امتداد االنتباه. ضعف الجمع أو الطرح. تبدل إيقاع النوم على الرغم من االستبصار )عدم التوهان( في الوقت والمكان )انظر أدناه( يبدوا أن المريض يكون مصاب ببعض الفساد السلوكي/ اإلدراكي فيما يتعلق بمعيارها/ معياره على الفحص اإلكلينيكي أو بالنسبة لمقدمي الرعاية عادة ما تكون النتائج اإلكلينيكية غير قابلة إلعادة اإلنتاج درجة 1 الدرجة رقم 2 النعاس أو فتور الشعور عدم االهتمام بالزمن تغير واضح في الشخصية. سلوك غير مناسب. خلل في اآلداء ارتعاش خافق فاقد الحس بالنسبة للزمان )ثالث أشياء على األقل مما يلي تكون خاطئة: اليوم في الشهر يوم األسبوع الشهر الفصل أو العام( ± األعراض األخرى المذكورة تكون النتائج اإلكلينيكية متغيرة لكن قابلة إلعادة اإلنتاج نوعا ما الدرجة رقم 3 صريح نعاس إلى شبه غيبوبة. االستجابة للمنبهات. ارتباك. فقدان الحس بشكل إجمالي. سلوك غريب فقدان الشعور بالمكان أيضا )ثالثة على األقل من هذه األشياء يتم اإلبالغ عنه بشكل خاطئ: الدولة الوالية )أو المنطقة( المدينة أو المكان( ±األعراض األخرى المذكورة تكون النتائج اإلكلينيكية قابلة إلعادة اإلنتاج نوعا ما الدرجة رقم 4 غيبوبة عميقة عدم االستجابة حتى لمثيرات األلم عادة ما تكون حالة السباتية )المتعلقة بالغيبوبة( قابلة إلعادة التكرار. من المشترط ان تكون كافة الحاالت مرتبطة بعدمة كفاية الكبد و/أو تحويلة بابية جهازية.)PSS( )) 1 )طبقا للمرض األساسي يتم تقسيم االعتالل الدماغي الكبدي إلى أنواع فرعية وهي: النوع رقم "أ" الناتج من فشل كبدي حاد )ALF( النوع رقم "ب" الذي ينتج بشكل سائد من التحويلة البابية الجهازية. النوع رقم "ت" الناتج من التشمع. وتكون المظاهر اإلكلينيكية للنوع "ب" و "ت" متشابهة بينما يكون للنوع "أ" خصائص مميزة وقد تكون مرتبطة بشكل ملحوظ بزيادة الضغط داخل الجمجمة وخطر الفتق الدماغي وقد تم وصف عالج النوع "أ" من االعتالل الدماغي الكبدي في اإلرشادات الحديثة المتعلقة بالفشل الكبدي الحاد )ALF( )62 63( ولم يتم إدراجها في هذا المستند. )) 2 )طبقا لشدة مظاهر المرض. فقد تم تقسيمه بشكل فرعي على نحو تحكمي. ومن أجل األغراض البحثية واإلكلينيكية تم تقديم خطة لذلك التصنيف إلى درجات )الجدول رقم 2(. وتهدف التصنيفات الفعالة التي تشير إلى حاالت الضعف الوظيفية إلى زيادة الموثوقية بين ومن خالل القائمين بالتقدير ويجب استخدامه حيثما يكون ممكنا. )) 3 )طبقا لسياقه الزمني: يتم تقسيم االعتالل الدماغي الكبدي إلى فئات فرعية إلى: اعتالل دماغي كبدي )HE( عرضي. اعتال دماغي كبدي متكرر يدل على نوبات اعتالل دماغي كبدي تحدث في معدل فاصل زمني 6 أشهر أو أقل. اعتالل دماغي كبدي مستمر يدل على نمط تغيرات سلوكية تكون دائما حاضرة و مرتبطة بانتكاسات اعتالل دماغي كبدي صريح. الجدول رقم 3: العوامل المسببة العتالل دماغي كبدي صريح )OHE( عن طريق تقليل التكرار. عرضي حاالت عدوى * نزيف معدي معوي )GI( جرعة زائدة من مدر بول اضطراب امالح الدم إمساك غير محدد متكرر اضطراب كهارل حاالت عدوى غير محددة إمساك جرعة زائدة من مدر بول نزيف معدي معوي )GI( معدل من ستراوس إي دا كوستا إم إف أهمية حاالت العدوى البكتيرية كعوام لمسببة لالعتالل الدماغي الكبدي المزمن في حالة التشمع طب الجهاز الهضمي الكبدي : * تؤكد المزيد من سالسل الحاالت الحديثة غير المنشورة على الدور الغالب لحاالت العدوى. )4( طبقا لوجود عوامل مسببة يتم تقسيم االعتالل الدماغي الكبدي )HE( بشكل فرعي إلى: غير مسبب أو مسبب ويجب تحديد العوامل المسببة ومن الممكن تحديد العوامل المسببةفي كافة نوبات االعتالل الدماغي الكبدي العرضي )النوع "ت"( تقريبا ويجب البحث عنها بنشاط ومعالجتها عند اكتشافها )الجدول رقم 3( تم حديثا اقتراح تصنيف خامس طبقا لما إذا كان المريض مصاب بفشل كبدي حاد إلى مزمن )ACLF( أم ال )64(. وعلى الرغم من اختالف كيفيةالعالج وآلية حدوث المرضو مؤشر توقعات سيرالمرضلهذا التصنيف إال أن هذا التصنيف ال يزال مجال من مجاالت البحث. 4 مجلة طب الكبد 2014

5 مجلة طب الكبد الجدول رقم 4: التشخيص التفريقي لالعتالل الدماغي الكبدي اعتالل دماغي كبدي صريح أو حالة حادة من التشوش اواالرتباك داء البول السكري الكحول العقاقير حاالت العدوى في الجهاز العصبي اضطرابات امالح الدم صرع غير تشنجي اضطرابات نفسية نزيف داخل المخ وسكتة دماغية إجهاد طبي شديد مظاهر أخرى خرف امراض في الدماغ "المخ انقطاع النفس االنسدادي اثناء النوم )نقص سكر الدم حماض كيتوني فرط االسمولية حماض الكتيت( )تسمم اعراض انسحاب تشنجات عصبية( )بنزوديازيبينات) دواء مهدئ ومضاد لالكتئاب( مضادات الذهان األفيونات( )نقص صوديوم الدم وفرط كالسيوم الدم( )فشل العضو وااللتهاب( )أولي وثانوي( )اصابة أورام استسقاء دماغيبدون ارتفاع ضغط المخ"الدماغ ( من الممكن أن ينتج عن نقص صوديوم الدم و تسمم الدممعا اعتالل دماغي بذاته ويرسب اعتالل دماغي كبدي عن طريق تفاعالت مع اآلليات الفسيولوجية المرضية. وفي المرض الكبدي في المرحلة األخيرة قد يحدث تراكب بين االعتالل الدماغي اليوريمي واالعتالل الدماغي الكبدي. Table 5. HE description and clinical example. or precipitated course Spontaneous Time Grade Type A الجدول رقم 5: وصف االعتالل الدماغي الكبدي والمثل اإلكلينيكي Covert Episodic Spontaneous 1 MHE Overt Precipitated 3 2 Recurrent B (specify) MHE A B C Persistent 4 C النوع الدرجة خفي صريح السياق الزمني عرضي متكرر بشكل دوري دائم فوري أم م سبب فوري م سبب )مع التحديد( يجب وصف مريض االعتالل الدماغي الكبدي بمكون واحد من كل عمود من األعمدة األربعة ومثال الوصف الموصى به لمريض مصاب باعتالل دماغي كبدي: "مريض مصاب باعتالل دماغي كبدي من النوع "ت" الدرجة 3 متكرر و م سبب)بواسطة عدوى في القناة البولية(" ومن الممكن تكميل الوصف من خالل تصنيفات فعالة )على سبيل المثال نتيجة الغيبوبة العميقة جالسكو )GCS( أو آداء القياس النفسي(. التشخيص التفريقي يتطلب التشخيص كشف العالمات التي تشير إلى وجود اعتالل دماغي كبدي )HE( عند المريض المصاب بعدم كفاية كبدية شديدة و/أو تحويلة بابية جهازية )PSS( الذي ليس لديه أسباب بديلة واضحة للخلل الوظيفي في المخ ويعمل إدراك العوامل الم سببة لالعتالل الدماغي الكبدي )مثل العدوى والنزيف واإلمساك( على دعم تشخيص االعتالل الدماغي الكبدي ويجب أن يدرس التشخيص التفريقي االضطرابات العامة التي تعمل على تغيير مستوى الوعي. )الجدول رقم 4( التوصيات 1. يجب تصنيف االعتالل الدماغي الكبدي طبقا لنوع المرض األساسي وشدة المظاهر والسياق الزمني والعوامل الم سببة )الدرجة رقم 3 أ 1( 2. يشترط عمل إجراءات تشخيصية تقوم بدراسة اضطرابات أخرى من الممكن أن تعمل على تغيير وظيفة المخ وتشبه االعتالل الدماغي الكبدي )الدرجة رقم 2 2 أ 1( يجب وصف وتصنيف كل حالة ونوبة من حاالت ونوبات االعتالل الدماغي الكبدي طبقا لجميع العوامل األربعة ويجب تكرار هذا على فواصل زمنية مناسبة للحالة اإلكلينيكية وقد تم تلخيص التوصيات في الجدول رقم 5. التشخيص واالختبار التقييم اإلكلينيكي يتم فهم الحكم على وقياس شدة االعتالل الدماغي الكبدي ككمية متصلة )65( وتتراوح استراتيجيات االختبار المناسبة من مقاييس إكلينيكية بسيطة إلى أدوات فسيولوجية عصبية وقياسية نفسية معقدة )11 66(. ومع هذا ال يكون أي من االختبارات الحالية صحيحا وساريا على كمية متصلة كاملة. وتختلف خيارات االختبار المناسبة والخيارات التشخيصية طبقا لحدة العرض ودرجة الخلل )67(. تشخيص واختبار االعتالل الدماغي الكبدي الصريح يعتمد تشخيص االعتالل الدماغي الكبدي الصريح على الفحص والقرار اإلكلينيكي ويتم استخدام المقاييس اإلكلينيكية لتحليل خطورة وشدة االعتالل وال يكون هناك احتياج إال الختبارات كمية محددة في بيئات الدراسة والمعيار الذهبي هو معايير ويست هيفن )معايير ويست هيفن )WHC( الجدول رقم 2 الذي يشمل الوصف اإلكلينيكي(. ومع هذا فإن هذه األدوات هي أدوات ذاتية تكون ذات معدل موثوقية محدود ال سيما في حالة االعتالل الدماغي الكبدي ألنه يمكن التغاضي عن نقص الحركة الخفيف والبطء الحركي النفسي ونقص التركيز واالهتمام بسهولة في الفحص اإلكلينيكي. وعلى النقيض من ذلك فإن الكشف عن حدوث توهان وارتعاش خافق له معدل موثوقية عالية بين القائمين بالتقدير وبالتالي يتم اختياره كأعراض واسمة لالعتالل الدماغي الكبدي الصريح )OHE( )67( وقد تم استخدام االستبصار أو المقاييس المختلطة لتمييز شدة االعتالل الدماغي الكبدي )68 69(. وبالنسبة للمرضى المصابين بتعديل شعوري بشكل كبير يتم استخدام مقياس الغيبوبة العميقة جالسكو GCS( الجدول رقم 6( بشكل واسع وتقدم وصف قوي وفعال. وال تكون عملية تشخيص الخلل الوظيفي اإلدراكي صعبة ومن الممكن إجراؤها من خالل المالحظة اإلكلينيكية باإلضافة إلى االختبارات النفسية العصبية أو االختبارات الفسيولوجية العصبية وتكمن الصعوبة في إرجاعها لالعتالل الدماغي الكبدي. ولهذا السبب ال يزال االعتالل الدماغي الصريح )OHE( هو عبارة عن تشخيص االستبعاد في هذه الفئة من المرضى التي غالبا ما تكون عرضة لالشتباه بإصابتها باضطرابات حالة عقلية ناتجة من األدوية وتعاطي الكحول وتناول العقاقير وآثار نقص الصوديوم في الدم والمرض النفسي )الجدول رقم 4(. 5 مجلة طب الكبد 2014

6 إرشادات الممارسات السريرية الجدول رقم 5 مقياس غيبوبة جالسكو )GCS( )169( مقياس غيبوبة جالسكو) GCS ( العيون عدم فتح األعين فتح األعين استجابة للمثيرات المؤلمة فتح األعين استجابة للصوت فتح األعين بشكل فوري غير قابل للتطبيق غير قابل للتطبيق اللفظي ال يقوم بإصدار أصوات أصوات ال يمكن إدراكها ينطق كلمات غير مناسبة مرتبك مع حالة توهان استبصار ويتحدث بشكل طبيعي غير قابل للتطبيق الحركي ال يقوم بعمل أي حركات امتداد لمثيرات مؤلمة )عدم التفكير( انثناء غير طبيعي للمثيرات المؤلمة )استجابة منزوعة القشرة( انثناء/ انسحاب للمثيرات المؤلمة تمركز للمثيرات المؤلمة إطاعة األوامر يشتمل المقياس على ثالث اختبارات: استجابات األعين واالستجابات اللفظية واالستجابات الحركية ويتم دراسة القيم الثالثة بشكل منفصل باإلضافة إلى مجموع القيم الثالثة. وتكون أقل قيمة ممكنة لمقياس غيبوبة جالسكو )المجموع( هي 3 )غيبوبة عميقة أو وفاة( بينما تكون أعلى قيمة هي 15 )شخص مدرك تماما( االختصار a.n غير قابل للتطبيق. ولذلك فإن استبعاد أسباب أخرى للمرض من خالل التقييم عن طريق التصويراإلشعاعي والتقييم المعملي حسبما تم اإلشارة إليه إكلينيكيا لمريض مصاب بتعديل حالة عقلية يكون مضمونا. اختبار الكشف عن االعتالل الدماغي الكبدي األدنى )MHE( واالعتالل الدماغي الكبدي الخفي )CHE( يتم تعريف االعتالل الدماغي الكبدي األدنى )MHE( واالعتالل الدماغي الكبدي الخفي )CHE( بأنه وجود مؤشرات إكلينيكية أو مؤشرات معتمدة على االختبار لخلل وظيفي في المخ لمرضى مصابين بمرض كبدي مزمن )CLD( لم يحدث لهم توهان أو يظهر عليهم ارتعاش خافق وينقل المصطلح "األدنى" أنه ال يوجد مؤشر إكلينيكي إدراكي أو خالفه على حدوث اعتالل دماغي كبدي. ويشمل مصطلح "خفي" المرحلة األدنى والمرحلة رقم 1 من االعتالل الدماغي الكبدي. ومن الممكن تقسيم استراتيجيات االختبار إلى نوعين رئيسيين: استراتيجية القياس النفسي واالستراتيجية الفسيولوجية العصبية )70 71(. وألن الحالة تؤثر على العديد من مكونات التوظيف اإلدراكي التي قد ال تكون تالفة بذات الدرجة نجد أن الجمعية الدولية لالعتالالت الدماعية الكبدية وأيض النيتروجين )ISHEN( تشير إلى استخدام اختبارين على األقل بناءا على قواعد وتوفر الفئة المحلية والمفضلة من أحد االختبارات التي تم قبولها بشكل أكثر اتساعا للعمل كأدوات مقارنة. ويكون اختبار الكشف عن االعتالل الدماغي الكبدي الخفي )CHE( واالعتالل الدماغي الكبدي األدنى )MHE( هام ألنه يستطيع التكهن بتطور االعتالل الدماغي الكبدي الصريح )OHE( واإلشارة إلى سوء جودة الحياة وانخفاض اإلمكانية االقتصادية االجتماعية والمساعدة في تقديم االستشارة للمرضى ومقدمي الرعاية الطبية حول المرض. ويبدوأن حدوث اعتالل دماغي كبدي أدنى )MHE( واعتالل دماغي كبدي خفي )CHE( عند المرضى المصابين بمرض كبدي مزمن مرتفعا بنسبة % 50 )72( ولذلك فإنه من النموذجي إجراء اختبار لكل مريض في مرحلة الخطورة. ومع هذا فإن هذه االستراتيجية قد تكون مكلفة )73( وتكون نتائج إجراء الفحص غير واضحة دائما وال يتم التوصية بالعالج. وقد تكون الطريقة الفعالة هي إجراء اختبار للمرضى الذين لديهم مشكالت في جودة حياتهم أو الذين يصدر بسببهم شكاوى من المرضى ومن أقاربهم )74( وسوف تساعد االختبارات ذات النتائج اإليجابية بالنسبة لالعتالل الدماغي الكبدي األدنى )MHE( أو االعتالل الدماغي الكبدي الخفي )CHE( قبل توقف عالج االعتالل الدماغي الكبدي بالعقاقير على تحديد المرضى المعرضين لخطر تكرار اعتالل دماغي كبدي )33 75(. وعالوة على ذلك ال يوجد أي اختبار من االختبارات المتوفرة مخصص للحالة )76( ومن الهام أال نقوم بإجراء اختبارات إال للمرضى غير المصابين بعوامل مربكة مثل االضطرابات النفسية العصبية أو العالج النشط النفسي أو التناول الحالي للكحول. يجب إجراء االختبار بواسطة فاحص مدرب ملتزم بالضوابط المصاحبة ألدوات االختبار. فإذا كانت نتيجة االختبار طبيعية )أي سلبية بالنسبة لالعتالل الدماغي الكبدي األدنى )MHE( أو االعتالل الدماغي الكبدي الخفي ))CHE( يوصى بتكرار االختبار خالل 6 أشهر )77(. وال يعني تشخيص االعتالل الدماغي الكبدي األدنى ) MHE (أو االعتالل الدماغي الكبدي الخفي ) CHE (بالضرورة أن الشخص المتأثر هو سائق خطير )78( حيث ال يتم تدريب مقدمي الخدمات الطبية ليقوموا بشكل رسمي بتقييم مدى المالئمة للقيادة كما أنهم ليسوا مندوبين قانونيين. ولذلك فإن مقدمي الخدمات يجب أن يعملوا من أجل المصالح العليا لكل من المريض والمجتمع مع تطبيق القوانين المحلية واجبة التطبيق )78(. ومع هذا فإن األطباء ال يستطيعوا التهرب من مسئولية تقديم االستشارة للمرضى الذين تم تشخيصهم بأنهم مصابين باعتالل دماغي كبدي )HE( بناءا على نتائج خطيرة ممكنة لقيادتهم وغالبا ما تكون الوسيلة األكثر أمانا هي التوقف عن القيادة حتى تكون جهات القيادة المسئولة قد قامت بشكل رسمي بالتصريح للمريض من أجل القيادة اآلمنة. وفي الحاالت الصعبة يجب أن يتشاور الطبيب مع الجهات التي لها خبرة في اختبار القدرة على القيادة وجهة سحب الترخيص. يوجد أدناه قائمة باستراتيجيات االختبار التي تم إعدادها على أفضل شكل وتختلف التوصية باالختبار بناءا على اللوجيستيات وتوفر التكاليف والقواعد والقوانين المحلية والتكلفة )65 71(. 66 ))1 )اختبار متالزمة االعتالل الدماغي البابي الجهازي :)PSE( تتكون مجموعة االختبار هذه من خمس اختبارات ورقة قلم رصاص تقوم بتقييم سرعة المعالجة الحركية النفسية واإلدراكية والتنسيق اإلبصاري الحركي وهذه االختبارات سهلة نسبيا في إجراؤها ولها شرعية وسريان خارجي جيد وغالبا ما يشار إلى االختبار بنتيجة االعتالل الدماغي الكبدي الحركي النفسي )PHES( حيث تكون النتيجة األخيرة هي إجمالي المجموع من كافة االختبارات الفرعية في مجموعة االختبارات. ومن الممكن الحصول على االختبار من كلية هانوفر الطبية )هانوفر ألمانيا( التي تحمل حقوق النشر Weissenborn.( )[email protected] وقد تم إعداد االختبار في ألمانيا وتم ترجمته ليتم استخدامه في العديد من الدول األخرى. وبالنسبة للمرضى األميين تم استخدام اختبار ترابط الصور كاختبار فرعي بدال من اختبار ترابط األرقام. ))2 )يعتبر اختبار تكرار الترجرج الحرج )CFF( وسيلة نفسية فسيولوجية يتم تحديدها عندما يكون التكرار الذي يبدو فيه الضوء المنتشر )يظهر من 60 هرتز ألسفل( مترجرجا بالنسبة للمالحظ وقد بينت الدراسات انخفاضه مع زيادة سوء اإلدراك والتحسن بعد العالج. ويتطلب اختبار تكرار الترجرج الحرج )CFF( العديد من المحاوالت والرؤية السليمة ثنائية العينين وغياب العمى األحمر األخضر واألدوات المتخصصة )80 81(. ))3 )اختبار مدة التفاعل المستمر )CRT( يعتمد اختبار مدة التفاعل المستمر على تكرار تسجيل مدة التفاعل الحركي )الضغط على زر( للمثيرات السمعية )من خالل سماعات األذن( وتعتبر نتيجة االختبار األكثر أهمية هي مؤشر مدة التفاعل المستمر الذي يقوم بقياس ثبات أزمنة التفاعل ومن الممكن أن تميز نتيجة االختبار بين تلف المخ األيضي والعضوي وال يتأثر االختبار بسن أو نوع المريض وليس لالختبار أثر تعلم أو أثر متعب ويشترط وجود برامج عقل إليكتروني ومكونات مادية حاسوبية بسيطة. ))4 )اختبار الضبط التثبيطي )ICT( عبارة عن اختبار يتم إجراؤه بالحاسب اآللي لتثبيط االستجابة وذاكرة العمل )83( ويكون قابل للتحميل مجانا من على الموقع وقد تم الحكم بأن اختبار الضبط التثبيطي له فعالية جيدة لكنه يتطلب مرضى عمليين بشكل عالي كما يجب تفصيل قواعد االختبار من خالل المراكز القليلة التي قامت باستخدامه. 6 مجلة طب الكبد 2014

7 ))5 )يقوم اختبار ستروب بتقييم السرعة الحركية النفسية والمرونة اإلدراكية عن طريق التداخل بين زمن تفاعل اإلدراك لمجال ملون واسم ملون مكتوب. وقد تبين حديثا أن برامج التطبيق المتحركة )"تطبيقات" للهاتف الذكي أو الحاسب اللوحي( المعتمدة على االختبار تقوم بتحديد الخلل اإلدراكي في حالة التشمع مقارنة باختبارات الورقة القلم الرصاص )84( ويوجد المزيد من الدراسات التي يتم إجراؤها لتقييم إمكانية أن تقوم بفحص االعتالل الدماغي الكبدي األدنى )MHE( واالعتالل الدماغي الكبدي الخفي.)CHE( ))6 )اختبار الفحص والدراسة والتحليل واإلخطار )SCAN( هو اختبار يتم إجراؤه بالحاسب اآللي يقوم بقياس سرعة ودقة إجراء مهمة ذاكرة إدراك رقم ذات تعقيد متزايد وقد تبين أن اختبار SCAN ذو قيمة مبشرة )85(. ))7 )من الممكن أن يقوم فحص تخطيط كهربية الدماغ بكشف التغيرات في النشاط المخي القشري عبر سلسلة من االعتالل الدماغي الكبدي )HE( بدون تعاون من المريض أو التعرض لخطر أثر التعلم )70(. ومع هذا فإن هذا الفحص يكون غير محدد وقد يتأثر بمصاحبة اضطرابات أيضية مثل نقص الصوديوم في الدم باإلضافة إلى العقاقير. ومن الممكن أن الموثوقية في تحليل تخطيط كهربية الدماغ )EEG( من الممكن أن يزداد مع التحليل الكمي ويجب أن يشمل هذا بشكل محدد تكرار الخلفية مع متوسط التكرار المنتشر أو تحليل الشريط الطيفي )60(. ويتطلب تخطيط كهربية الدماغ )EEG( في معظم األحيان أيضا إعداد مؤسسي وخبرة عصبية في التقييم كما أن التكلفة تختلف بين المستشفيات. على الرغم من أن االختبارات الموصوفة أعاله قد تم استخدامها الختبار حدوث اعتالل دماغي كبدي أدنى )MHE( أو اعتالل دماغي كبدي خفي )CHE( إال أن هناك في الغالب عالقة ضعيفة بينها وذلك ألن االعتالل الدماغي الكبدي عبارة عن خلل وظيفي متعدد األبعاد )86(. وغالبا ما يتم مالحظة أثر التعلم مع إجراء اختبارات القياس النفسي ويكون من غير الواضح ما إذا كان العالج الحالي لالعتالل الدماغي الكبدي )HE( يلعب دورا في آداء االختبار أم ال. لذلك فإن تفسير هذه االختبارات ودراسة النتائج للعالج اإلضافي يحتاج فهم لتاريخ المريض والعالج الحالي وأثر النشاطات اليومية التي يقوم بها المريض في حالة اكتشاف عالمات لإلصابة باعتالل دماغي كبدي.)HE( وبالنسبة للدراسات متعددة المراكز يجب أن يستفيد تشخيص االعتالل الدماغي الكبدي األدنى )MHE( أو االعتالل الدماغي الكبدي الخفي )CHE( باإلجماع من استراتيجيتين على األقل من استراتيجيات االختبار الفعالة الحالية: الورقة القلم الرصاص )نتيجة اعتالل دماغي كبدي قياسي نفسي )PHES وأحد االختبارات التالية )ستروب أو SCAN أو اختبار الضبط التثبيطي )ICT( أو مدة التفاعل المستمر ))CRT( التي تتم بالحاسب اآللي أو )اختبار تكرار الترجرج الحرج )CFF( أو تخطيط كهربية الدماغ ))EEG( )66( الفسيولوجي العصبي. وفي البرامج الروتينية االكلينيكيةأو الدراسات التي تتم في مراكز مفردة قد يقوم الفاحصون باستخدام اختبارات لتقييم خطورة االعتالل الدماغي الكبدي الذي يعرفونه جيدا بشرط أن تتوفر بيانات اإلشارة المعيارية واعتماد استخدام االختبارات في هذه الفئة من المرضى )66(. مجلة طب الكبد وتتوفر العديد من الطرق للقياس لكن ال يجب استخدام القياسات إال عندما تسمح معايير ومقاييس المعمل بتحليالت موثوقة. فحوصات المخ ال يساهم التصوير المقطعي المحوسب )CT( أو الرنين المغناطيسي )MR( أو الفحوصات األخرى لشكل الصورة في إظهار معلومات وبيانات تشخيصية أو بيانات تحديد مراحل. ومع هذا فإن خطر النزيف داخل المخ يزداد 5 مرات على األقل في هذه المجموعة من المرضى وقد تكون األعراض غير قابلة للتمييز لذلك فإن فحص المخ عادة ما يكون جزء من اإلجراء التشخيصي لالعتالل الدماغي الكبدي للمرة األولى وبناءا على اشتباه إكلينيكي في أمراض أخرى التوصيات 3. يجب معالجة االعتالل الدماغي الكبدي )HE( بكافة اشكالهبدء من خلل بالوظيفة اإلدراكية ليس بها خلل بالوعي إلى غيبوبة عميقة. )الدرجة 3 أ 1( 4. يكون تشخيص االعتالل الدماغي الكبدي )HE( من خالل استبعاد أسباب أخرى للخلل الوظيفي في المخ. )الدرجة 2 2 أ )1 5. يجب تقسيم االعتالل الدماغي الكبدي )HE( إلى مراحل عديدة من الخطورة تعكس درجة الكفاية الذاتية والحاجة للرعاية. )الدرجة 3 ب 1( 6. يتم تشخيص االعتالل الدماغي الكبدي الصريح )OHE( من خالل معايير إكلينيكية ومن الممكن تصنيفه لدرجات طبقا لمعايير ويست هيفن )WHC( ومقياس غيبوبة جالسكو.)GCS( )الدرجة 2 2 ب )1 7. من الممكن إجراء تشخيص وتحديد درجات االعتالل الدماغي الكبدي األدنى )MHE( واالعتالل الدماغي الكبدي الصريح )CHE( عن طريق استخدام العديد من اختبارات القياس النفسي واالختبارات الفسيولوجية العصبية التي يجب أن يقوم بها فاحصون ذوو خبرة. )الدرجة 2 2 ب )1 االختبارات المعملية ال تعمل مستويات األمونيا العالية في الدم بمفردها على إضافة أي قيمة تشخيصية أو إنذارية أو مرحلية لمرضى االعتالل الدماغي الكبدي )HE( المصابين بمرض كبدي مزمن )CLD( )87(. ومع هذا فإنه في حالة فحص مستوى األمونيا لمريض مصاب باعتالل دماغي كبدي صريح )HE( واكتشاف أنها في المستوى الطبيعي يكون تشخيص االعتالل الدماغي الكبدي )OHE( محل سؤال. وبالنسبة للعقاقير التي تعمل على تخفيض األمونيا قد تكون القياسات المتكررة لألمونيا مفيدة الختبار الفعالية. وقد يكون هناك تحديات لوجيستية لقياس األمونيا في الدم بشكل دقيق وهو أمر يجب أخذه في االعتبار. وتمت اإلشارة إلى وجود األمونيا إما في األوردة أو في الدم الشرياني أو أمونيا البالزما لذلك يجب استخدام المستوى الطبيعي المناسب. 8. يمكن استخدام اختبار الكشف عن االعتالل الدماغي الكبدي األدنى )MHE( واالعتالل الدماغي الكبدي الخفي )CHE( للمرضى الذين قد يستفيدوا بشكل أكثر من االختبار مثل هؤالء الذين يعانوا من جودة حياة سيئة أو الذين يعانوا من متضمنات في العمل أو متضمنات متعلقة باألمن العام. )الدرجة 3 ب 2( 9. ال تعمل زيادة األمونيا في الدم على إضافة أي قيمة تشخيصية أو نذيرية أو قيمة متعلقة بتحديد المراحل بالنسبة لالعتالل الدماغي الكبدي )HE( للمرضى المصابين بمرض كبدي مزمن وتتطلب أي قيمة طبيعية إعادة تقييم تشخيصي. )الدرجة 3-2 أ 1( العالج المبادئ العامة في هذا الوقت يتم معالجة االعتالل الدماغي الكبدي الصريح )OHE( بشكل روتيني فقط )10( حيث ال يكون االعتالل الدماغي الكبدي األدنى )MHE( واالعتالل الدماغي الكبدي الخفي )CHE( )حسبما يتضمن عنوانها( واضحا في الفحص اإلكلينيكي الروتيني وعادة ما يتم تشخيصه باستخدام تقنيات موضحة في الفصل السابق. 7 مجلة طب الكبد 2014

8 إرشادات الممارسات السريرية وعلى الرغم من طبيعته الدقيقة إال أنه من الممكن أن يكون لالعتالل الدماغي الكبدي األدنى )MHE( واالعتالل الدماغي الكبدي الخفي )CHE( أثر كبير على الحياة اليومية للمريض ومن الممكن أن تنتشر ظروف خاصة حيثما قد يكون هناك إشارة لعالج ذلك المريض )على سبيل المثال ضعف في مهارات القيادة أو اآلداء في العمل أو جودة الحياة أو المشاكل اإلدراكية( ويتم ذكر زراعة الكبد طبقا لتوصيات عالجية. التوصيات تتضمن توصيات عامة لعالج إعتالل الدماغ الكبدي الصريح العرضي من النوع )ج( ما يلي: 10. ينبغي عالج نوبة االعتالل الدماغي الكبدي )سواء التلقائية منها أو المستحثة( بصورة فعالة )الدرجة 2-II أ 1(. 11. ال يتطلب األمر الوقاية الثانوية لمنع نوبات اعتالل الدماغ الكبدي الصريح إال في حالة المرضى الذين يعانون من التليف الكبدي المعرضين بدرجة كبيرة لإلصابة باعتالل الدماغ الكبدي. )الدرجة 3-II ج 2(. 13. يعتبر اعتالل الدماغ الكبدي الصريح التفاعلي المتكرر بجانب الفشل الكبدي مؤشر ا الحتياج الحالة إلى زرع كبد. )الدرجة!( النهج العالجي الخاص بعالج اعتالل الدماغ الكبدي الصريح يوصى بإتباع نهج عالجي رباعي المحاور لعالج إعتالل الدماغ الكبدي )الدرجة 2-II أ 1(: 14. بدء رعاية المرضى ذوي الوعي المتغير. 15. ينبغي أخذ األسباب البديلة للحالة الذهنية المتغيرة في الحسبان وعالجها. 16. تحديد العوامل الم سببة وتصحيحها. 17. البدء في العالج التجريبي إلعتالل الدماغ الكبدي. تعليقات على االستراتيجية العالجية يحتاج المرضى الذين يعانون من الدرجات العليا من االعتالل الدماغي الكبدي الغير قادرين على حماية مسالكهم الهوائية أو معرضين لهذا الخطر. إلى المزيد من المراقبة المركزة وتعتبر الصورة النموذجية لعالجهم في العالج في وضع العناية المركزة. وتعتبر األسباب البديلة إلعتالل الدماغ متكررة في حالة المرضى ذوي التليف الكبدي المتقدم. ومن الناحية الفنية في حال وجود أسباب أخرى إلعتالل الدماغ فإن نوبة إعتالل الدماغ قد ال تسمى باعتالل الدماغ الكبدي. ومن الناحية اإلكلينيكية فإن ما يتم هو عالج كال من االعتالل الدماغي الكبدي وغير الكبدي. ويعتبر التحكم في العوامل الم سببة من األهمية بمكان في عالج اعتالل الدماغ الكبدي الصريح وذلك ألن ما يقرب من 90% من المرضى يمكن عالجهم بمجرد تصحيح العوامل الم سببة )89(. وال يزال أخذ هذا األمر في الحسبان بعناية هو حجر الزاوية في عالج اعتالل الدماغ. وباإلضافة إلى العوامل األخرى للنهج العالجي رباعي المحاور الخاص بعالج اعتالل الدماغ الكبدي فإن العالج بالعقاقير المتخصصة يعتبر جزء من العالج. ولم ت ختبر غالبية العقاقير من قبل دراسات دقيقة عشوائية م تحكم فيها بل تم استعمالها بناء على مالحظات ظرفية. وتتضمن هذه العوامل السكريات الثنائية غير القابلة لالمتصاص مثل الالكتولوز والمضادات الحيوية مثل ريفاكسيمين. كما تستعمل أيض ا عالجات أخرى مثل األحماض األمينية متفرعة السلسلة الشفوية األورنيثين اليميني واألسبرتات اليميني الوريدي والمكمالت الغذائية والمضادات الحيوية األخرى. وفي المستشفى يمكن استعمال أنبوب أنفي معدي لتناول األدوية الشفوية في حالة المرضى غير القادرين على البلع أو معرضين لخطر ما متعلق بالتنفس. السكريات الثنائية غير القابلة لالمتصاص يستعمل الالكتولوز عموم ا كعالج إبتدائي لعالج إعتالل الدماغ الكبدي الصريح. إال أن أن ثمة تحليال بعدي ا كبير ا على البيانات التجريبية لم يدعم بصورة كاملة استعمال الالكتولوز كأحد العوامل العالجية لعالج إعتالل الدماغ الكبدي الصريح ولكنه وألسباب فنية لم يتضمن أكبر التجارب ويستمر استعمال هذه العوامل على نطاق واسع )90(. وينبغي أن يعمل النقص الحادث في تأثير الالكتولوز على تشجيع الجهود البحثية اإلكلينيكية المتعلقة بالعوامل الم سببة غير المعروفة واألسباب المتنافسة إلعتالل الدماغ. وعلى الرغم من الفرضية القائلة بأن التأثيرات الحيوية المبدأية )العقاقير التي تكون في صورة مواد غير قابلة للهضم وتعمل على تشجيع نمو الكائنات الحية الدقيقة النافعة في األمعاء( والطبيعة الحامضية للالكتولوز لها فائدة إضافية عن التأثير الملين ولم تستبعد الدراسات المستقلة غير المعتمدة على المزارع هذا األمر )75 91(. باإلضافة إلى ذلك فإن غالبية التجارب التي تمت حديث ا على الالكتولوز تكون ذات طبيعة مفتوحة التعليم. كما أن االعتبارات المتعلقة بالتكاليف تضيف وحدها المزيد من الدعم للالكتولوز )92(. وفي بعض المراكز يفضل الالكتيتول عن الالكتولوز وذلك بناء على القليل من التحاليل البعدية أو حتى األقل من التجارب )93 94(. وفي المجتمعات التي ينتشر فيها عدم تحمل الالكتولوز أ قترح استعمال الالكتوز )95(. غير أن التجربة الوحيدة لتوضيح أن الحقن الشرجية الحامضية )الكتوز والكتولوز( قد كانت متفوقة على الحقن الشرجية المحتوية على ماء الصنبور قد أ ضعفت )96(. ومن جانب آخر فإن استععمال تحضيرات البولي إيثيلين جليكول )97( يتطلب المزيد من التصديق. وينبغي البدء في تناول جرعات الالكتولوز )98( حينما تكتمل العناصر الثالثة األولى من النهج العالجي رباعي المحاور وذلك باستعمال 25 مليلتر من شراب الالكتولوز كل 12 ساعة حتى تكون إثنين على األقل من تحركات األماء اللينة أو الحرة كل يوم. ويلي ذلك معايرة الجرعة للحفاظ على إثنين إلى ثالث تحركات في اليوم. وينبغي تخفيض الجرعة. وإنه لمن الخطأ أن ي عالج ضعف تأثير المقادير المنخفضة من الالكتولوز باستعمال جرعات كبيرة. حيث أن ثمة خطر ا من االستعمال المفرط للالكتولوز يمكن أن يؤدي إلى مضاعفات مثل مشاكل التنفس والجفاف وفرط صوديوم الدم وتهيج الجلد بالمنطقة المحيطة بالشرج بل وأن االستعمال المفرط يمكنه أن يحث اعتالل الدماغ الكبدي )99(. ريفاكسيمين لقد تم استعمال ريفاكسيمين كعالج العتالل الدماغ الكبدي في عدد من التجارب )100( بالمقارنة بالعالج الوهمي وبغيره من المضادات الحيوية األخرى والسكريات الثنائية غير القابلة لالمتصاص وكذلك في الدراسات التي تتناول مدى من الجرعات. ولقد أوضحت هذه التجارب تأثير ريفاكسيمين المكافئ للعوامل محل المقارنة أو متفوق ا عليها مع قدرة جيدة على تحمله. ولقد تمت أيض ا دراسة العالج اإلكلينيكي باستعمال ريفاكسيمين على المدى البعيد على المرضى ذوي اعتالل الدماغ الكبدي الصريح وذلك في ثالث تجارب )إثنين منهم بالمقارنة بالسكريات الثنائية غير القابلة لالمتصاص وواحدة بالمقارنة بالنيومايسين( وقد أبدت قدر ا متساوي ا من التحسن الذهني والقدرة على خفض األمونيا. وقد أوضحت دراسة متعددة الجنسيات )101( تمت على مرضى ذوي إثنين من نوبات اعتالل الدماغ الكبدي الصريح المبكرة للمحافظة على التخفيف الحادث تفوق ا لريفاكسيمين على العالج الوهمي )في خلفية تتضمن استعمال 91% للالكتولوز(. وال توجد بيانات قوية تدعم استعمال ريفاكسيمين بمفرده. 8 مجلة طب الكبد 2014

9 عالجات أخرى الفلومازينيل مجلة طب الكبد لقد استعملت العديد من العقاقير لعالج اعتالل الدماغ الكبدي ولكن البيانات التي تدعم استعمال هذه العقاقير محدودة أو أولية أو ناقصة. غير أنه يمكن استعمال غالبية هذه العقاقير بأمان بالرغم من كفائتهم المثبتة إلى حد ما. األحماض األمينية متفرعة السلسلة لقد أشار تحليل بعدي حديث لثمانية من التجارب العشوائية المتحكم فيها أن الصياغات الغنية باألحماض األمينية متفرعة السلسلة تعمل على تحسين مظاهر اعتالل الدماغ الكبدي العرضي سواء الصريح منه أو الخفي ) (. وال يوجد تأثير للمجموعة الرابعة من األحماض األمينية متفرعة السلسلة على النوبات العرضية العتالل الدماغ الكبدي )127(. مزيالت األمونيا األيضية تعمل هذه العوامل من خالل تمثيلها الغذائي كبدائل لليوريا الموجودة بالبول. ولقد استعملت هذه العقاقير لعالج األخطاء الوراثية لدورة اليوريا للعديد من األعوام. وتتوافر حالي ا أشكال مختلفة منها والتي تقدم بدورها عوامل واعدة يمكن دراستها. ولقد تمت دراسة األورنيثين فينيل أسيتات من حيث قدرته على عالج اعتالل الدماغ الكبدي ولكننا في انتظار المزيد من التقارير اإلكلينيكية المتعلقة بهذا الصدد )301(. كما اختبر معدل الجليسريل فينيل بيوتيل في دراسة حديثة عشوائية متحكم فيها )401( على المرضى الذين تعرضوا إلثنين أو أكثر من نوبات اعتالل الدماغ الكبدي في الشهور الست األخيرة والذين حافظوا على عالج نموذجي )الكتوز ± ريفاكسيمين(. حيث تعرض مرضى جانب الجليسريل فينيل بيوتيل لعدد أقل من نوبات اعتالل الدماغ الكبدي وكذلك عدد أقل من حاالت االستشفاء ووقت أطول قبل التعرض للحدث األول. ويجري المزيد من الدراسات على نفس المبدأ والتي إن تم تأكيدها سوف تؤدي الخروج بتوصيات إكلينيكية. حمض األورثنين واألسبارتيك )لوال )LOLA أظهرت التجربة المنضبطة المعشاة على المرضى المصابين باعتالل دماغ كبدي) HE ( دائم تحسنا من خالل استخدام.أربع جرعات من حمض األورثنين واألسبارتيك في االختبار النفسي وفي مستويات األمونيا الوريدية بعد تناول الوجبات ولكن تعد مكمالت ذلك العقار التي تؤخذ عن طريق الفم غير فعالة. البروبيوتيك أظهرت دراسة مؤخرة بعالمة مكشوفة حول إعطاء الالكتولوز أو البروبيوتك للمريض الذي يعاني من تليف في الكبد وقد تعافى من اعتالل الكبد الدماغي أن هناك نوائب قليلة من اعتالل الدماغ الكبدي في فرع العالج بالالكتولوز أو البروبيوتك مقارنة بالعالج الوهمي ولكن لم يكن هناك أي اختالفات بين أي تدخالت كما أنه ال توجد هناك أي اختالفات في معدالت إعادة اإلدخال في أي فرع من فروع الدراسة. مثبطات إنزيم الجلوتاميناز تقوم تحويلة الوريد البابي بتنظيم جينات إنزيم الجلوتاميناز المعوي ولذلك تكمن فائدة مثبطات ذلك اإلنزيم المعوي في تقليل كميات األمونيا التي تنتجها القناة الهضمية. النيومايسين ال يزال لهذا المضاد الحيوي مؤيدون كما أنه كان يستخدم على نطاق واسع لعالج اعتالل الدماغ الكبدي في الماضي ويعرف بمثبط إنزيم الجلوتاميناز. لم يتم استخدام هذا العقار بشكل متكرر فهو يحسن من الحالة العقلية على نحو عابر في اعتالل الدماغ الكبدي ولكن دون وجود أدنى تحسن من ناحية التعافي أو البقاء على قيد الحياة وقد يكون لتأثير ذلك العقار أهمية في حاالت هامشية لتجنب استخدام وسائل المساعدة على التنفس وبالمثل فقد يكون تأثير هذا العقار ذا فائدة في الحاالت التشخيصية التفاضلية الصعبة عن طريق تأكيد األثر العكسي )أي عندما يفشل العالج القياسي بشكل غير متوقع أو عندما يشتبه في وجود سمية البنزوديازيبين(. الملينات ال تحتوي الملينات البسيطة وحدها على خصائص البيربيوتيك للسكريات الثنائية كما ال توجد أي منشورات مرتقبة حول تلك المسألة. الزالل أوضحت التجارب المنضبطة المعشاة على المرضى الذين يعانون من اعتالل دماغي كبدي صريح )OHE( والذين يتعاطون عقار ريفاكسيمين بشكل يومي مع أربع جرعات من الزالل أو المحلول الملحي عدم وجود أي تأثير أو عالمات حول تراجع المرض ولكنه يتعلق بنتائج أفضل للبقاء على قيد الحياة بعد االنصراف. توصيات 18. تحديد ومعالجة العوامل الم سببة العتالل الدماغ الكبدي )الدرجة رقم 2 2 أ.)1 19. يعد الالكتولوز هو الخيار األول لعالج اعتالل الدماغ الكبدي العرضي )الدرجة رقم 2 1 ب.)1 20. يعتبر الريفاكسيمين إضافة فعالة لالكتولوز لمنع تكرار اعتالل الدماغ الكبدي الصريح )الدرجة رقم 1 أ 1(. 21. يمكن استخدام المكمالت الفموية التي تحتوي على أحماض أمينية ذات سالسل متفرعة كعامل بديل أو إضافي لعالج المرضى الذين ال يستجيبون للعالج التقليدي )الدرجة رقم 1 ب 2(. 22. يمكن استخدام أربع جرعات من حمض األورثينين واألسبارتيك كعامل بديل أو إضافي لعالج المرضى الذين ال يستجيبون للعالج التقليدي )الدرجة رقم 1 ب 2(. 23. يعد عقار النيومايسين خيار بديل لعالج اعتالل الدماغ الكبدي الصريح )الدرجة رقم 2 1 ب.)2 24. يعد عقار الميترونيدازول خيار بديل لعالج اعتالل الدماغ الكبدي الصريح )الدرجة رقم ب.)2 الميترونيدازول يعد ذلك العقار نوع من أنواع العالج قصير األمد كما أن هناك مؤيدين الستخدامه ولكن يعد كل من التسمم األذني طويل األمد والتسمم الكلوي والتسمم العصبي هي العوامل التي جعلت ذلك العقار غير مفضل لإلستخدام باستمرار على المدى الطويل. الوقاية من اعتالل الدماغ الكبدي الصريح بعد ظهور نوائب من هذا المرض ال توجد هناك أي تجارب معشاة وهمية االنضباط لالكتولوز للبقاء بعيد ا عن اإلصابة باعتالل الدماغ الكبدي على الرغم من أنه موصى بها وتمارس على نطاق واسع وقد أظهرت تجربة الالكتولوز ذات العالمة المكشوفة في أحد المراكز انخفاض معدالت تكرار اإلصابة باعتالل الدماغ الكبدي في المرضى الذين يعانون من تليف الكبد وقد دعمت تجارب مؤخرة عقار الالكتولوز كوسيلة لمنع اإلصابة باعتالل الدماغ الكبدي الناتج عن نزيف المنطقة العلوية من القناة المعدية المعوية. 9 مجلة طب الكبد 2014

10 إرشادات الممارسات السريرية تعد إضافة الريفاكسيمين إلى الالكتولوز عامل موثق جيد للحفاظ على عافية المرضى الذين عانوا مرة أو أكثر من نوبات اعتالل الدماغ الكبدي الصريح أثناء عالجهم بالالكتولوز بعد نوبة االعتالل األولى. اعتالل الدماغ الكبدي بعد إجراء التحويلة البابية الجهازية داخل الكبد عبر الوريد الوداجي )TIPS( حالما أنه كان من الشائع معالجة المضاعفات الناتجة عن االستئصال الجزئي للكبد بإجراء تحويلة بابية جهازية داخل الكبد عبر الوريد الوداجي فقد لوحظ ميلها إلى التسبب في ظهور اعتالل الدماغ الكبدي أو اعتالل الدماغ الكبدي الدائم المستعصي األقل شيوع ا وبمواجهة اعتالل الدماغ الكبدي الشديد كمضاعفات ناتجة عن إجراء التحويلة ظهر لألطباء معضلة كبيرة ففي البداية كان من المعتاد استخدام عالج اعتالل الدماغ الكبدي القياسي لمنع اعتالل ما بعد إجراء تحويلة بابية جهازية داخل الكبد عبر الوريد الوداجي ولكن مع ذلك أوضحت إحدى الدراسات أنه لم يعد بمقدور كل من الريفاكسيمين أو الالكتولوز منع اعتالل ما بعد إجراء التحويلة بشكل أفضل من العالج الوهمي فقد قام االختيار الدقيق للحالة بخفض معدالت اإلصابة باالعتالل الشديد الناتج عن إجراء التحويلة وإن حدث ذلك فتقليل قطر التحويلة كفيل بمعالجة ذلك االعتالل ولكن مع ذلك يحتمل عودة ظهور السبب األصلي في وضع تلك التحويلة. ويمكن أن تظهر قضية هامة أخرى تتعلق بالضغط البابي المطلوب وذلك بعد وضع الدعامات فقد يؤدي الضغط شديد االنخفاض الناتج عن كبر طول قطر الدعامة اعتالل كبدي دماغي مستعصي كما ذكر سابق ا وهناك عدم توافق في اآلراء بشأن ما إذا كانت تهدف لخفض الضغط البابي بنسبة 50% أو أقل من 12 ملم زئبق ويرتبط هذا األخير بظهور مزيد من نوبات االعتالل الدماغي ويستخدم على نطاق واسع في عالج اعتالل ما بعد إجراء التحويلة كما هو الحال في الحاالت األخرى من االعتالل الكبد الدماغي المتكرر بما في ذلك الحاالت التي ال يمكن أن تعالج عن طريق تقليل طول قطر التحويلة اعتالل الدماغ الكبدي الثانوي الناتج عن التحويالت البابية الجهازية )PSSs( قد تؤدي النوبات المتكررة من اعتالل الدماغ الكبدي الصريح للمرضى الذين لديهم كبد سليم باعتبار وظيفته إلى البحث عن تحويالت بابية جهازية تلقائية كبيرة ومن الممكن أن تقوم أنواع تحويالت معينة مثل التحويلة الطحالية الكلوية باالنصمام بنجاح باإلضافة إلى التخلص السريع من ذلك االعتالل السريع في جزء من المرضى الذين يتمتعون بوجود وظائف كبدية سليمة على الرغم من وجود خطر لإلصابة بنزيف الدوالي الحق ا. توصيات 25. يوصى باستخدام عقار الالكتولوز للوقاية من نوبات اعتالل الدماغ الكبدي المتكررة وذلك بعد حدوث النوبة األولى )الدرجة رقم 2-1 أ 1(. 26. يوصى بالريفاكسيمين كإضافة إلى الالكتولوز وذلك للوقاية من نوبات اعتالل الدماغ الكبدي المتكررة )الدرجة رقم 1 أ 1(. 27. ال ينصح باستخدام العالج الوقائي الروتيني )الالكتولوز أو الريفاكسيمين( للوقاية من اعتالل ما بعد تركيب التحويلة )الدرجة رقم 3 ب 1( كااللتهابات المتكررة أو نزيف الدوالي فمن المحتمل أن يكون هناك خطر لتكرار االعتالل ومن الممكن أن يتم إيقاف العالج ويعتبر التأثير األكبر للخطر الناتج عن اإلصابة بنوبات اعتالل الدماغ الكبدي الصريح هو التأثير على كافة وظائف الكبد وعلى بنية الجسد وإذا استعاد الكبد قدر ا كبير ا من وظائفه ومن الكتل العضلية من وقت اإلصابة بنوبات االعتالل فقد يكون قادر ا على إيقاف عالج االعتالل القياسي ويتوفر قدر قليل جد ا من المعلومات حول تلك المسألة ولكن يمكن للنتيجة اإليجابية الختبارات االعتالل الدماغي الكبدي األدنى )MHE( أو الخفي )CHE( التي ستجرى قبل إيقاف العالج أن تتنبأ بما إذا كان المريض في خطر من تكرار اإلصابة. توصية 28. من الممكن إيقاف العالج الوقائي في ظل الظروف التي تكون فيها العوامل المؤرثة منضبطة بشكل جيد )مثل االلتهابات ونزيف الدوالي( أو تكون وظائف الكبد أو الحالة الغذائية محسنة. )الدرجة رقم 3 ج 2( عالج اعتالل الدماغ الكبدي األدنى واعتالل الدماغ الكبدي الخفي وعلى الرغم من عدم وجود معيار لتقديم عالج لكل من اعتالل الدماغ الكبدي األدنى واعتالل الدماغ الكبدي الخفي فقد أجريت دراسات تستخدم عدة طرق للعالج وقد استمرت الغالبية العظمى من الدراسات لمدة ال تقل عن )6( أشهر كما أنها ال تعكس المسار الشامل للحالة وتغطي تلك التجارب سلسلة من التجارب ذات العالمة المكشوفة وحتى الدراسات المنضبطة المعشاة الكبيرة التي تستخدم أنواع مختلفة من العالج يتفاوت بين البروبيوتيك والالكتولوز والريفاكسيمين وقد أظهرت معظم الدراسات تحسن ا في الحالة المعرفية الكامنة ولكن يختلف وضع التشخيص بشكل كبير بين الدراسات وهناك عدد قليل من الدراسات استخدمت نهايات ذات صلة إكلينيكية وقد تبين في دراسة بعالمة مكشوفة أن الالكتولوز يمكن أن يمنع تطور نوبات اعتالل الدماغ الكبدي الصريح ولكن تحتاج تلك الدراسة إلى أن يتم تكرارها بشكل أكبر بطريقة عمياء قبل عمل التوصيات الالزمة وقد أظهرت الدراسات التي تستخدم الالكتولوز والريفاكسيمين تحسن في نوعية الحياة وفي القيام بمحاكاة القيادة كما تم استخدام البروبيوتيك ولكن الطبيعة ذات العالمة المكشوفة وتنوع الكميات وأنواع الكائنات باإلضافة إلى النتائج المختلفة تجعل من الصعب أن يتم عمل توصيات كخيارات عالجية في ذلك الوقت. ونظر ا لتعدد األساليب المستخدمة في تحديد اعتالل الدماغ الكبدي األدنى واعتالل الدماغ الكبدي الخفي وتنوع النقاط النهائية والتجارب العالجية قصيرة األمد والعوامل المختلفة المستخدمة في التجارب حتى اآلن فال ينصح باستخدام عالج االعتالل األدنى الروتيني في تلك المرحلة ويمكن أن تكون هناك استثناءات على أساس كل حالة تستخدم أنواع من العالج الموافق عليه لعالج االعتالل الصريح وخاصة للمرضى الذين يعانون من االعتالل الخفي ومن اعتالل West.I Grade Haven توصية 29. ال ينصح باستخدام العالج الروتيني لكل من اعتالل الدماغ الكبدي األدنى واعتالل الدماغ الكبدي الخفي باستثناء ما كان على أساس كل حالة على حدة )الدرجة رقم -2 2 ب 1( إيقاف العالج الوقائي هناك سياسة موحدة لمواصلة العالج إلى أجل غير مسمى بعد تحقق النجاح في عكس أثر نوبات االعتالل الدماغ الكبدي الصريح وقد يكون تفسير ذلك أنه حالما يتم الوصول إلى بداية االعتالل الصريح يكون المريض عرضة لنوبات متكررة ويبدوا أن تلك المخاطر تتفاقم مع تدهور وظائف الكبد ولكن مع ذلك ما يحدث عادة هو نوبات متكررة من اعتالل الدماغ الكبدي الصريح من قائمة معروفة جيد امن العوامل المسببة إذا كان من الممكن التحكم في العوامل المسببة المتكررة 10 مجلة طب الكبد 2014

11 التغذية توصيات مجلة طب الكبد يعد التمثيل الغذائي للنيتروجين أمر حاسم لمعالجة جميع فئات اعتالل الدماغ الكبدي كما تعد الخيارات الغذائية مناسبة وقد تم تحديد المبادئ التوجيهية المفصلة األخيرة للمريض الذي يعاني من اعتالل الدماغ الكبدي في مكان آخر وغالب ا ما يعتبر سوء التغذية ناقص التشخيص كما يعاني 75% من المرضى تقريبا الذي يعانون من اعتالل الدماغ الكبدي من سوء تغذية في المواد البروتينية والمواد ذات السعرات الحرارية بنسبة متوسطة إلى نسبة عالية باإلضافة إلى فقدان في الكتل العضلية ومخازن الطاقة فيعد التقييد المزمن لنسبة البروتين أمر ا ضار ا بالنسبة للمريض حيث تكون متطلباته للبروتين أكثر بشكل نسبي من األشخاص األصحاء كما أنه معرض لخطر زيادة معدالت االيض بعد فترات صيام ويعد كل من سوء التغذية وفقدان الكتل العضلية عامل خطر لتطور اعتالل الدماغ الكبدي وغيره من مضاعفات تليف الكبد وقد ثبت أن مرض ضمور انسجة العضالت يعد كمؤشر نذير سلبي هام في المريض الذي يعاني من تليف الكبد فينبغي أن يخضع جميع المرضى الذين يعانون من ذلك االعتالل لتقييم حالة التغذية عن طريق أخذ تاريخ الغذائي الجيد باإلضافة بيانات القياسات البشريةوقياس قوة العضالت كمقياس عملي مفيد للحالة الغذائية ففي المريض المكشوف يتم صرف االنتباه على التركيب العضلي حول الكتفين والعضالت األلوية و من الم فضل عدم الوقوع في خطأ بسبب احتباس الماء أو السمنة. وعلى الرغم من كون مؤشر كتلة الجسم نادر الفائدة إال أن نسبة ارتفاع الكرياتينين مفيد باإلضافة إلى تقنية التحليل الطيفي وتعد معظم التقنيات المتقدمة كمقياس امتصاص األشعة السينية ثنائي البواعث / واألشعة المقطعية / التصوير بالرنين المغناطيسي نادر ا ما تكون مفيدة لألغراض اإلكلينيكية وينبغي أن يخضع المريض لتقييم غذائي منظم كما يفضل أن يكون من قبل اختصاصي التغذية أو غيرهم من الموظفين المدربين تدريب ا خاص ا وتفي الغالبية العظمى من المرضى الذين يعانون من اعتالل الدماغ الكبدي معايير العالج الغذائي ويكمن العالج في إعادة التغذية ولكن عن طريق فرط تغذية معتدلة كما سيوضح فيما بعد فينبغي التشجيع على أن توزع وجبات صغيرة بالتساوي على مدار اليوم باإلضافة إلى وجبات خفيفة في أوقات متأخرة من الليل باإلضافة إلى تجنب الصيام وقد يعد الجلوكوز كمصدر للسعرات الحرارية األكثر توافر ا ولكن ال ينبغي أن يستخدم كمصدر غذائي وحيد ويتم إعطاء المريض هذا النظام من الوجبات عن طريق الفم إذا كان ذلك المريض قادر ا على التعاون على ذلك أو عن طريق أنبوب معدي مع المرضى الذي ال يستطيعون أخذ الكمية المطلوبة أو عن طريق الحقن وذلك مع نوع آخر من المرضى وينبغي أن يتم بدأ العالج الغذائي دون تأخر وأن يتم رصده خالل زيارات الرعاية وينصح باستخدام الفيتامينات بشكل عام رغم عدم وجود معطيات مؤدة حول فوائد تلك الفيتامينات والمكمالت المعدنية للمريض وقد تعطى بدائل مغذيات دقيقة خاصة إذا تم التأكد من وجود فقدان في مقاييسها كما تؤخذ مكمالت الزنك في االعتبار عند عالج اعتالل الدماغ الكبدي وإذا كان يشتبه في وجود متالزمة فيرينك فمن الضروري أن يتم إعطاء المريض جرعات كبيرة من الثيامين عن طريق الحقن قبل إعطاء الجلوكوز وينبغي أن يتم تعديل مقدار الكميات الكبيرة من السوائل غير المالحة التي تعطى للمريض لتجنب التحريض على نقص صوديوم الدم وخاصة في المرضى الذين يعانون من تليف كبد متقدم وإذا دعت الحاجة إلى تصحيح نقص صوديوم الدم الشديد فينبغي أن يتم ذلك بشكل بطيء. وهناك إجماع على أنه من الواجب إجتناب التغذية ذات نسب البروتين المنخفضة للمرضى الذين يعانون من اعتالل الدماغ الكبدي ولكن قد يكون تقييد نسبة البروتين أمر ا حتمي ا في األيام القليلة األولى من عالج اعتالل الدماغ الصريح ومع ذلك فال ينصح باستمرار ذلك لفترات طويلة كما يفضل استبدال المكمالت المعتمدة على الحليب أو البروتين النباتي باألحماض األمينية ذات السالسل المتفرعة )BCAAs( وذلك للحد من استهالك البروتين ومن الممكن استخدام التركيبات الغذائية الغنية بتلك األحماض األمينية لعالج اعتالل الدماغ الكبدي وتحسين الحالة الغذائية للمريض الذي يعاني من تليف الكبد بشكل عام ولكن ال تمتلك تلك األحماض األمينية أي تأثير على مريض الدرجة الرابعة من اعتالل الدماغ الكبدي وتعد الدراسات حول تأثير تلك األحماض األمينية الفموية مشجعة بشكل أكبر كما تم تأكيدها مؤخر ا من قبل التحليل التجميعي ألحدى عشرة )11( تجربة وفي نهاية المطاف وقد تتحول آثار تلك األحماض األمينية لكي تكون أكثر أهمية فتعمل على تعزيز رعاية كتلة الجسد النحيلة بشكل أكبر من تأثيرها على االعتالل ذاته. 30. ينبغي أن تصل كمية الطاقة المأخوذة يومي ا كيلو كالوري / كجم من وزن الجسم المثالي )الدرجة رقم 1 أ 1(. 31. وينبغي أن تصل كمية البروتين المأخوذة يومي ا إلى جم / كجم / يوم )الدرجة رقم 1 أ 1(. 32. ينبغي أن توزع وجبات صغيرة أو مكمالت غذائية سائلة على مدار اليوم باإلضافة إلى أن يتم تقديم وجبات خفيفة في أوقات متأخرة من الليل )الدرجة رقم 1 أ 1(. 33. وقد يسمح بتناول المكمالت الفموية التي تحتوي على األحماض األمينية ذات السالسل المتفرعة للحصول على نسبة النيتروجين الموصى بها وذلك مع المرضى الذين ال يتحملون تناول البروتينات الغذائية )الدرجة رقم -2 2 ب 2(. زرع الكبد )LT( ال تزال عملية زراعة الكبد هي الخيار العالجي الوحيد العتالل الدماغ الكبدي في الحاالت التي ال تتحسن بأي طريقة عالجية أخرى ولكنها عملية ال تخلو من المخاطر وقد نشرت الطرق المرشحة لعمليات الزرع المحتملة كما تم ممارستها في الواليات المتحدة في مكان آخر كما يجري حالي ا إعداد المبادئ التوجيهية األوروبية فال يعتبر اعتالل الدماغ الكبدي مؤشرا لعملية زرع الكبد ما لم يرتط وجوده بضعف في وظائف الكبد ومع ذلك فيتم القيام بتلك العملية في الحاالت التي يعوق فيها ذلك االعتالل حياة المريض كما أنه ال يتحسن رغم توفير أقصى إمكانية للعالج الطبي باإلضافة إلى أن تلك العملية قد ترشح في حالة الكبد الجيدة فقد تتسبب التحويالت البابية الجهازية )PSSs( في اضطرابات عصبية واعتالل دماغي كبدي دائم حتى بعد إجراء عملية زراعة الكبد ولذلك ينبغي أخذ تحديد وإصمام التحويالت في االعتبار قبل أو أثناء عملية الزرع كما ينبغي تصحيح نقص صوديوم الدم بشكل بطيء خالل إجراء فحوصات الزرع. وسوف يتحسن اعتالل الدماغ الكبدي بعد إجراء عملية الزرع إال أن االضطرابات العصبية سوف تزداد سوء ا ولذلك فمن الهام جد ا أن يتم تمييز اعتالل الدماغ الكبدي من غيرها من أسباب الضعف العقلي كأمراض الزهايمر وأمراض األوعية الدموية الدماغية الدقيقة كما ينبغي إجراء تصوير للدماغ بالرنين المغانطيسي والتحليل الطيفي باإلضافة إلى إجراء تقييم للمريض من قبل خبير في علم النفس العصبي واألمراض العصبية التنكسية كما ينبغي أن يكون كل من المريض ومقدمي الرعاية والعاملين في مجال الصحة على علم بأن تلك العملية قد تؤدي إلى ضعف في وظائف الدماغ ولذلك فال يمكن عالج كل مظاهر االعتالل بعملية الزرع. وهناك مشكلة واحدة صعبة وغير مألوفة وهي تطور متالزمة محيرة تظهر في فترة ما بعد الجراحة وغالب ا ما يصعب البحث عن السبب كما يحتمل أن تكون مشكلة ذات أصول متعددة ويعتبر المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد الكحولية وغيرهم من المرضى الذين يعانون من اعتالل دماغي كبدي متكرر قبل عملية الزرع هم أكثر عرضة لخطر اإلصابة بتلك المتالزمة كما تعد اآلثار السمية لعقاقير كبت المناعة من األسباب المتكررة التي ترتبط عادة بالشعور باالرتجاف ووجود مستويات مرتفعة في الدم وقد يكون من الصعب تشخيص اآلثار الدماغية السلبية األخرى الناتجة عن تعاطي المخدرات فاالرتباك المصحوب بالحمى يتطلب بحث منظم دقيق عن أي أسباب بكتيرية أو فيروسية )مثل الفيروس المضخم للخاليا(. فتعدد العوامل المسببة ليست أمر ا غير عادي ا ويجب متابعة مشكلة المريض من خالل مراجعة إكلينيكية واسعة. 11 مجلة طب الكبد 2014

12 إرشادات الممارسات السريرية اآلثار االقتصادية / المترتبة على التكلفة على النحو المبين في علم األوبئة يتزايد عبء اعتالل الدماغ الكبدي بشكل سريع وستتم مواجهة حاالت أكثر تعاني من ذلك االعتالل مع وجود تكاليف كبيرة مباشرة تتعلق بالمستشفى لعالج ذلك االعتالل وتكاليف غير مباشرة فيتحمل المرضى الذين يعانون من اعتالل الدماغ الكبدي في مستشفيات الواليات المتحدة تكاليف تصل إلى 1 بليون دوالر أمريكي في عام 2003 كما أن استخدام الموارد لهذه الفئة من المرضى يتزايد نتيجة لطول فترة البقاء في المستشفى والجهود المعقدة والغالية التي تقدمها تلك المستشفى باإلضافة إلى أن هناك نسبة 15% من الوفيات بين المرضى الداخليين فلذلك ال توجد بيانات للتكلفة قابلة للمقارنة بشكل مباشر نشرت من قبل االتحاد األوروبي ولكن وبواسطة االستدالل بالبيانات الوبائية فينبغي أن يكون هناك توافق في معدالت الحدث تقريب ا وتكون التكاليف قابلة للمقارنة رغم اختالل تمويل المستشفيات بين الواليات المتحدة واالتحاد األوروبي وتعد تلك التكاليف أقل من الواقع حيث أنه ال يمكن تقدير الرعاية للمرضى الخارجيين والعجز وفقدان االنتاجية باإلضافة إلى األثر السلبي على أسرة المريض أو على شبكات الدعم. وتعتبر تكلفة األدوية متغيرة جد ا إلدراجها في التحليالت حيث أنها تختلف بشكل كبير من بلد آلخر كما أنها عادة ما تحدد بما تعتقده شركات األدوية من أن يتحمله السوق أما بالنسبة لآلثار المفيدة للريفاكسيمين فيعتمد التحليل الفعال للتكلفة على أسعار األدوية الحالية المفضلة للعالج الذي يعتمد على وجود الالكتولوز وكذلك على تحليل الحوادث الوفيات / والمرضى الذين يعانون من االعتالل وعلى أوقات األجازات من العمل وذلك للمرضى الذين يعانون من اعتالل دماغي كبدي أدنى واعتالل دماغي كبدي خفي ولذلك وحتى إذا انخفضت تكاليف األدوية األخرى فال يزال الالكتولوز هو أقل نسبة في التكلفة وأكثر عالج فعال من حيث التكلفة. األسباب البديلة لتغير الحالة العقلية االضطرابات الواجب أخذها في االعتبار تعد المظاهر العصبية العتالل الدماغ الكبدي غير محددة ولذلك فالبد أن تؤخذ االضطرابات المصاحبة لها في االعتبار كمصدر إضافي لخلل في الجهاز العصبي المركزي في أي مريض يعاني من مرض كبدي مزمن وأهم تلك االضطرابات الفشل الكلوي ونقص صوديوم الدم وداء السكري وتسمم الدم ونقص الثيامين )اعتالل دماغي في منطقة فيرينك( ويجدر بالذكر النزيف داخل الجمجمة )الورم الدموي تحت الجافية المزمن والنزيف المتني(. التفاعل بين االضطرابات المصاحبة وأمراض الكبد من ناحية وظائف المخ يعد نقص صوديوم الدم عامل خطر مستقل لتطور اعتالل الدماغ الكبدي في المرضى الذين يعانون من تليف الكبد وتزيد نسبة اإلصابة باعتالل الدماغ الكبدي وتقل معدالت االستجابة للعالج بالالكتولوز إذا تناقص معدل الصوديوم في الدم. كما تم تحديد داء السكري كعامل خطر لتطور اعتالل الدماغ الكبدي وخاصة في المرضى الذين يعانون من تليف الكبد الناتج عن التهاب الكبد الفيروس سي )HCV( ولكن مع مراعاة مسببات تليف الكبد األخرى. كما ظهر أن معدل خطر تطور اعتالل الدماغ الكبدي يزيد لدى المرضى الذين يعانون من تليف الكبد باإلضافة إلى ضعف الكلى بغض النظر عن شدة تليف الكبد. وقد لوحظت األعراض العصبية في نسبة 21% - 33% من المرضى الذين يعانون من تليف الكبد مع وجود تسمم في الدم ونسبة 60% - 68% في المرضى الذين يعانون من الصدمة الناتجة عن تسمم الدم فال يختلف مرضى تليف الكبد عن مرضى بدون التليف بشأن تطور الخلل في وظائف المخ باإلضافة إلى تسمم الدم على الرغم من أنه من المفترض أن تعمل االلتهابات وفرط معدالت أمونيا الدم بتآزر لتطور اعتالل الدماغ الكبدي. كما يحدث نقص الثيامين في غالبية المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد الكحولية ولكنه قد يحدث أيض ا نتيجة لسوء التغذية خالل المراحل النهائية من تليف الكبد وال يمكن التفريق بين أعراض االرتباك الدماغي وتحوالت الوعي والترنح وعسر التلفظ كونها نتيجة لنقص الثيامين أو ارتفاع معدالت أمونيا الدم عن طريف الفحص اإلكلينيكي وفي حالة الشك ينبغي إعطاء الثيامين لمريض الدرجة الرابعة قبل العالج الذي يحتوي على الجلوكوز. تأثير مسببات المرض الكبدي على وظائف المخ تعد البيانات حول تأثير مرض كبدي أساسي على وظائف المخ قليلة باستثناء الكحوالت والتهاب الكبد سي ونادر ا ومن الصعب حدوث تلك الحالة نتيجة لمرض ويلسون. وقد أظهر المرضى الذين يعانون من اضطرابات كحولية وليس هناك أي أمراض إكلينيكية عجز في الذاكرة العرضية والذاكرة العملية والوظائف التنفيذية القدرات اإلبصارية االنقباضية والمهارات الحركية لألطراف العلوية والسفلية ويعد الخلل المعرفي هو األمر األكثر وضوح ا لدى هؤالء المرضى الذين يعانون من االضطرابات الناتجة عن تعاطي الكحوالت والذين هم أكثر عرضة لإلصابة باعتالل الدماغ في منطقة فيرينك نتيجة لسوء التغذية أو لظهور بوادر المشكلة وبالتالي فال يزال من غير الواضح ما إذا كان اضطراب وظائف المخ في المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد الكحولية هو نتيجة العتالل الدماغ الكبدي أو سمية الكحوالت أو نقص الثيامين. وهناك أدلة متزايدة على تواجد التهاب الكبد الفيروسي سيوتعدده داخل الدماغ فيعاني ما يقرب من نصف مرضى التهاب الكبد الفيروسي إرهاق مزمن بغض النظر عن فئة المرض الكبدي كما ي ظهر المرضى الذين يعانون من مرض كبدي معتدل خلل معرفي يشمل التلعثم اللفظي واالنتباه والوظائف التنفيذية والذاكرة وبالمثل فقد يعاني مرضى تليف الكبد الصفراوي األولي والتهاب القنوات الصفراوية المتصلبة األولي من اإلرهاق الشديد وضعف االنتباه والتركيز باإلضافة إلى ضعف الوظائف الحركية النفسية بغض النظر عن فئة المرض الكبدي. المقاييس التشخيصية الالزمة للتفريق بين اعتالل الدماغ الكبدي والخلل الدماغي الناجمة عن أسباب أخرى ونظر ا ألن أعراض اعتالل الدماغ الكبدي تشترك مع جميع االضطرابات المصاحبة واألمراض الكامنة فإنه من الصعب في هذه الحالة الفردية التفريق بين آثار اعتالل الدماغ الكبدي واآلثار المترتبة على أسباب أخرى وفي بعض الحاالت قد يكون المسار الزمني واالستجابة للعالج هما أفضل دعم لذلك االعتالل فكما ذكر سابق ا ينبغي أخذ مستويات األمونيا الطبيعية في الدم لدى المريض الذي يشتبه وجود اعتالل الدماغ الكبدي لديه في االعتبار ولم يتم تقييم أي من المقاييس التشخيصية المستخدمة في الوقت الحاضر بالنسبة لقدرتها على التفريق بين اعتالل الدماغ الكبدي وغيرها من أسباب الخلل الوظيفي في الدماغ فال يمكن أن يتغير رسم المخ عند وجود داء سكري أو اضطرابات كحولية ولكن قد تظهر بعض التغيرات المماثلة لتلك الموجودة في مرضى اعتالل الدماغ الكبدي الذي يعانون من الفشل الكلوي ونقص صوديوم الدم والتهاب الدماغ الناتج عن وجود تسمم وتعد االختبارات النفسية هي القادرة على كشف العجز الوظيفي ولكنها ال تستطيع التفريق بين األسباب المختلفة لذلك العجز وقد تم تقييم بعض طرق تصوير الدماغ المستخدمة في تشخيص اعتالل الدماغ الكبدي إال أن النتائج كانت مخيبة لآلمال ومع ذلك فالبد من خضوع المريض الذي يعاني من مرض كبدي مزمن باإلضافة إلى وجود تغير غير واضح لوظائف المخ للتصوير الدماغي وذلك الستبعاد اآلفات الهيكلية وقد يكون العالج بالفلومازينيل ذا فائدة في حاالت نادرة. 12 مجلة طب الكبد 2014

13 متابعة بعد دخول المستشفى بسبب اعتالل الدماغ الكبدي ينبغي معالجة المسائل التالية. الخروج من المستشفى )) 1 )يجب أن يؤكد الفريق الطبي الحالة العصبية قبل الخروج والحكم إلى أي مدى عجز المريض العصبي يمكن أن يعزى إلى اعتالل الدماغ الكبدي أو إلى تواكب مرضي عصبي آخر للتخطيط للميعاد المناسب للخروج من المستشفى. يجب أن يبلغوا مقدمي الرعاية أن الحالة العصبية قد تتغير بمجرد استقرار المرض الحاد وأن الحاجة إلى عالج يمكن أن تتغير. )) 2 )يجب إقرار العوامل المسببةوالخطر لتطور اعتالل الدماغ الكبدي. ويجب التخطيط إلدارة إكلينيكية مستقبلية وفقا ل )1( إمكانية تحسين وظائف الكبد )على سبيل المثال التهاب الكبد الكحولي الحاد والتهاب الكبد بالمناعه الذاتية والتهاب الكبد بي( )2( وجود تحويالت بابية جهازية كبيرة )والتي قد تكون مناسبة لإلطباق( و )3( خصائص العوامل المؤثرة )على سبيل المثال الوقاية من العدوى وتجنب النزيف المعدي المعوي المتكرر مدرات البول أو اإلمساك(. )) 3 )يجب التخطيط لمشاورات بعد خروج المريض لضبط العالج ومنع ظهور العوامل المسببة. يجب أن يكون على اتصال وثيق مع عائلة المريض والممارس العام وغيرهم من مقدمي الرعاية في الخدمات الصحية األولية بحيث تشارك جميع األطراف في فهم كيفية تدبر اعتالل الدماغ الكبدي في المريض المعين ومنع الدخول المتكرر للمستشفى. الرعاية الوقائية بعد الخروج )) 1 )تعليم المرضى وأقاربهم يجب أن يتضمن )1( آثار األدوية )الكتولوز ريفاكسيمين وهلم جرا( واآلثار الجانبية المحتملة )على سبيل المثال اإلسهال( )2( أهمية االلتزام )3( العالمات المبكرة المتكررة العتالل الدماغ الكبدي و )4( اإلجراءات الواجب اتخاذها في حالة التكرار )على سبيل المثال تدابير مقاومة اإلمساك التكرار المعتدل واإلحالة إلى ممارسعام أو المستشفى إذا كان اعتالل الدماغ الكبدي مصاحب بالحمى(. )) 2 )منع التكرار: أمراض الكبد قد تتطور مع مرور الوقت والتغذية أو تدابير محددة ولكن عادة المرضى الذين طوروا اعتالل الدماغ الكبدي الصريح لديهم فشل كبدي متقدم دون أمل كبير إلدخال تحسينات وظيفية وغالبا ما يكونوا مرشحين محتملين لزراعة الكبد. تدبر مضاعفات تليف الكبد )على سبيل المثال التهاب البريتون الجرثومي العفوي والنزيف المعدي المعوي( يجب أن توضع وفقا للمبادئ التوجيهية المتاحة. الوقاية الثانوية الدوائية مذكورة أعاله. )) 3 )مراقبة المظاهر العصبية أمر ضروري في المرضى الذين يعانون من اعتالل الدماغ الكبدي المستديم لضبط العالج وفي المرضى الذين يعانون من اعتالل الدماغ الكبدي السابق للتحقيق في وجود اعتالل الدماغ الكبدي األدنى أو اعتالل الدماغ الكبدي اإلكلينيكيأو بوادر اعتالل الدماغ الكبدي المتكرر. يعتمد التقييم اإلدراكي على البيانات المعيارية والموارد المحلية المتاحة. يجب أن يتضمن تقييم الحركية تقييم العدو والمشي والنظر في خطر السقوط. قد تكون اآلثار االقتصادية واالجتماعية العتالل الدماغ الكبدي المستديم أو اعتالل الدماغ الكبدي األدنى أو اعتالل الدماغ الكبدي اإلكلينيكيعميق جدا. وتشمل انخفاض في أداء العمل وضعف في مجلة طب الكبد نوعية الحياة وزيادة خطر وقوع حوادث. وغالبا ما يتطلب هؤالء المرضى الدعم االقتصادي والرعاية المكثفة من نظام الدعم االجتماعي العام وقد تشمل أقاربهم. ويجب إدراج كل هذه المسائل في خطة المتابعة. )) 1 )تعتمد النقاط الطرفية للعالج على المراقبة المستخدمة وعيادة االخصائي ولكن على األقل يجب عليهم تغطية جانبين: )1( األداء اإلدراكي )التحسن في اختبار مقبول واحد كحد أدنى( و )2( الحكم الذاتي للحياة )القدرات األساسية والتشغيلية(. )) 2 )الجوانب الغذائية: فقدان الوزن مع ضمور العضالت قد يفاقم اعتالل الدماغ الكبدي وبناءا عليه فإن األولوية الغذائية هي توفير ما يكفي من البروتين والطاقة لصالح توازن نيتروجين إيجابي وزيادة في كتلة العضالت على النحو الموصى به أعاله. )) 3 )تحويلة بابية جهازية: انسداد التحويلة المهيمنة قد يحسن اعتالل الدماغ الكبدي في المرضى الذين يعانون من اعتالل الدماغ الكبدي المتكرر وظيفة الكبد جيدة ]114[. ألن التجربة الحالية محدودة المخاطر والمنافع يجب أن توزن قبل استخدام هذه االستراتيجية. اقتراحات لألبحاث المستقبلية يتعامل هذا القسم مع البحث في إدارة اعتالل الدماغ الكبدي. ومع ذلك يجب دائما أن أن يكون مثل هذا البحث مبني على البحث في الفيسيولوجيا المرضية العتالل الدماغ الكبدي. من الضروري لكسب مزيد من التبصر حول أي وظائف الكبد هي المسؤولة عن الحفاظ على وظائف المخ أي التغيرات في وظيفة األمعاء ومجهريات البقعة تجعل فشل وظائف الكبد هذه حرجة أي وظائف المخ معرضة بشكل خاص إلى اآلثار المجتمعة لألحداث المذكورة أعاله و أخيرا العوامل التي هي خارج هذا المحور التي يؤدي إلى ظهور االعتالل الدماغي الكبدي )على سبيل المثال االلتهاب وإعدادات الغدد الصماء أو سوء التغذية(. ولذلك يجب أن تظل مجاالت البحوث في الفيسيولوجيا المرضية واإلدارة اإلكلينيكية على اتصال وثيق. ويجب أن يسفر عن هذا التعاون وسائل عالج سببية وعرضية جديدة التي تحتاج إلى التجارب اإلكلينيكية وتحفيزها. هناك حاجة شديدة وغير مستوفاة للتجارب اإلكلينيكية المسيطر عليها على آثار العالج على جميع األشكال المختلفة من اعتالل الدماغ الكبدي. الدراسات اإلكلينيكية الحاسمة قليلة على الرغم من أن عدد المرضى واستخدام مواردها عالية. ال توجد بيانات عن أي العوامل والمرضى تمثل ارتفاع التكاليف وهناك حاجة إلى البحوث لدراسة تأثير مضاعفات محددة متعلقة بتليف الكبد. في الوقت الحاضر هناك أساسا غير كافي لتخصيص الموارد ووضع السياسات ذات األولوية المتعلقة بإدارة اعتالل الدماغ الكبدي. تمت دراسة العديد من األدوية التي تم تقييمها العتالل الدماغ الكبدي قبل عدة عقود بعد مستوى الرعاية إنها في الوقت الحاضر قديمة. يجب إعادة تقييم أو تكرار أي دراسة لعالج اعتالل الدماغ الكبدي باستخدام المعيار الحالي للرعاية. من المهم وضع بروتوكوالت لتحديد العوامل المسببةاو الفشل الكبدي الحاد على اساس مزمن. وصالح العقاقير التي تم تقييمها مؤخرا يتركز في الوقاية من التكرار وهناك حاجة كبيرة للتجارب على اعتالل الدماغ الكبدي العرضي. هناك أيضا حاجة غير مستوفاة للبحث في طرق التشخيص التي هي ضرورية لتشكل أساسا للتجارب اإلكلينييكة. تشخيص اعتالل الدماغ الكبدي األدنى واعتالل الدماغ الكبدي اإلكلينيكي قد تلقى اهتمام كبير ولكن ال يزال من غير الممكن مقارنة النتائج بين الدراسات ويجب تحسين الدقة. قد يكون من المفيد تطوير والتحقق من صحة 13 مجلة طب الكبد 2014

14 إرشادات الممارسات السريرية الجدول 7. مجاالت البحوث المستقبلية المقترحة في اعتالل الدماغ الكبدي. الجانب التأثير على الفرد والمجتمع تحسن التشخيص أهداف العالج الحاجة إظهار آثار اعتالل الدماغ الكبدي على المرضى والمجتمع من أجل تشجيع التشخيص والعالج تعزيز دقة التشخيص تحسين االستخدام األمثل لألدوات العالجية في سيناريوهات إكلينيكية مختلفة االقتراحات 1.1 دراسات حول العبء االقتصادي واالجتماعي بين المجتمعات المختلفة 2.2 دراسات على الجوانب الثقافية على العالج واالمتثال مع العالج 3.3 دراسات التاريخ الطبيعي على المدى الطويل 1.1 دراسات على فحوصات شديدة الحساسية قابلة للتطبيق إكلينيكيا التي يمكن أن توجه أي من المرضى قد يستفيد من التجارب المخصصة 2.2 تطوير خوارزميات لتحديد موعد وكيفية تطبيق عملية التشخيص 3.3 دراسات على عوامل متنافسة )مثل التهاب الكبد الوبائي والهذيان واالكتئاب واستخدام المخدرات على التشخيص( 4.4 دراسات على المؤشرات الحيوية لوجود وتطور االعتالل العصبي 1.1 الدراسات على اختيار من الذي سيستفيد من منع الحلقة األولى العتالل الدماغ الكبدي الصريح 2.2 دراسات ل > 6 أشهر لتقييم االمتثال واآلثار المستمرة على تحسن اإلدراكي 3.3 وضع بروتوكوالت تركز على كيفية تشخيص وعالج العوامل المؤرثة 4.4 تحديد ما يجب ان يكون البروتوكول القياسي للتحقيق في العالجات االجديدة 5.5 تقرير أي عالجات قد درست بشكل كاف وليست ذات أولوية لدراسات إضافية وتنفيذ موازين اعتالل الدماغ الكبدي التي تجمع بين درجة وظيفية فشل الكبد والتحويالت البابية الجهازية مع أكثر من طريقة للقياس النفسي. ثمة مجال هام من عدم اليقين هو ما إذا كان مصطلح اعتالل الدماغ الكبدي اإلكلينيكي الذي قدم لتوسيع اعتالل الدماغ الكبدي األدنى نحو الدرجة األولى من المرضى الموجهين هو غني بالمعلومات وقيم إكلينيكيا. هذا يحتاج إلى تقييم من قبل نهج قائم على المعلومات. وبالمثل فإن التمييز بين الفشل الكبدي المعزول والفشل الكبدي الحاد على اساس مزمن المصاحب العتالل الدماغ الكبدي يجب تقييمه من قبل بيانات مستقلة. وهناك حاجة إلى التعاون العلمي الوثيق بين علماء الكبد اإلكلينيكيين وباحثي المخ المتخصصين بما في ذلك خبراء التصوير الوظيفي للمخ. وبالمثل هناك حاجة إلى علماء عصبية نفسية وأطباء نفسيين لتوضيح طيف واسع من األعراض النفسية العصبية التي يمكن مالحظتها في المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد. تشخيص الحاالت المرضية يجب أن تصنف على نحو أدق وتحويلها إلى كيانات يمكن تصنيفها على أساس الفسيولوجيا المرضية واالستجابة لمتطلبات ممارسة وبحوث الكبد اإلكلينيكية. الدراسات المستقبلية يجب أن تمأل فجوات معرفتنا. ويجب أن تركز على تقييم آثار اعتالل الدماغ الكبدي على األفراد والمجتمع وكيفية استخدام أدوات التشخيص على النحو المالئم وتحديد األهداف العالجية في كل سيناريو إكلينيكي )الجدول 7(. توصيات بشأن البحوث المستقبلية في اعتالل الدماغ الكبدي األدبيات الموجودة تعاني من نقص في التوحيد وهذا التباين يجعل تجميع البيانات صعب أو بال معنى. وقد نشرت توصيات لتعزيز االتساق في جميع أنحاء المجال من قبل أيشين ]66[. فيما يلي ملخص للتوصيات. تجارب في المرضى الذين يعانون من اعتالل الدماغ الكبدي العرضية الصريح )1( المرضى الذين ال يتوقع بقائهم على قيد الحياة في المستشفى الذين هم ميؤوس من شفائهم أو لديهم فشل كبدي حاد على أساس مزمن يجب استبعاد. )2( يجب أن يتم االتفاق على تفاصيل مستوى من الرعاية الخوارزمية مسبقا ويجب أن إجراءها ورصدها بجدية طوال فترة التجارب. )3( يجب أن ال يتم إدخال المرضى إلى التجارب حتى بعد تأسيس العالج القياسي األمثل للرعاية وفقط إذا ظل شذوذ حالتهم العقلية قائم. )4( بشرط أن يتم إجراء والمحافظة على القياس األمثل للرعاية وتجربة العالج يمكن أن تبدأ في وقت سابق إذا كانوا يتضمنوا مقارن العالج الوهمي هذا من شأنه أن يسمح بتقييم تجربة العالج كمكمل عالجي للعالج القياسي. )5( تجارب العالج ذات النطاق الواسع ومتعددة المراكز يجب أن يتم تقييمها باستخدام نتائج إكلينيكية قوية مثل البقاء على قيد الحياة داخل المستشفى وعن بعد والوفيات المتعلقة بالكبد واإلجمالي واكتمال وسرعة التعافي من االعتالل الدماغي الكبدي وعدد األيام في العناية المركزة وإجمالي طول اإلقامة في المستشفى وقياسات نوعية الحياة والتكاليف المرتبطة بها. واسمات اعتالل الدماغ الكبدي مثل اختبار المقياس النفسي يمكن استخدامها إذا كانت األدوات الموحدة والمتحقق من صحتها متوفرة في جميع المراكز. يمكن للمراكز الفردية استخدام واسمات إضافية يمكن الوصول إليها متحقق من صحتها إذا اختاروا. )6( تجارب إثبات صحة المفهوم سيتم رصدها باإلضافة إلى ذلك باستخدام أفضل األدوات التي تتعلق بنقاط النهاية المحتملة أو المتوقعة هذا قد ينطوي على استخدام التصوير العصبي أو قياس مؤشرات حيوية محددة. 14 مجلة طب الكبد 2014

15 تجارب في المرضى الذين يعانون من اعتالل الدماغ الكبدي األدنى أو اعتالل الدماغ الكبدي اإلكلينيكي التجارب في هذه الفئة يجب أن تكون عشوائية والعالج الوهمي مسيطر عليه. المرضى الذين يتلقون العالج من اعتالل الدماغ الكبدي الصريح أو أولئك الذين يعانون من حلقات سابقة من اعتالل الدماغ الكبدي الصريح يجب استبعادهم. )1( في الدراسات ذات المركز الواحد أو إثبات صحة المفهوم قد يستخدم المحققين اختبارات لتقييم شدة اعتالل الدماغ الكبدي التي هم على دراية بها شريطة توفر البيانات المرجعية المعيارية وتم التحقق من صحة االختبارات لالستخدام في فئة المريض هذه. )2( هناك حاجة لمزيد من المعلومات عن االستخدام التبادلي وتوحيد االختبارات لتقييم شدة اعتالل الدماغ الكبدي لالستخدام في التجارب متعددة المراكز. باعتبارها مؤقتة أو اثنين أو أكثر من االختبارات المتحقق من صحتها حاليا يجب استخدامها وتطبيقها بشكل موحد عبر المراكز. تضارب المصالح الدكتور ونج يتشاور وينصح وحصل على منحة من جيلياد. إنه يتشاور وينصح روش. إنه ينصح وحصل على منحة من فيرتكس. الدكتور فيريسكي ينصح أوسيرا وساليكس. الدكتور باجاج يتشاور وحصل على منحة من أوتسوكا وجرفولز. إنه يتشاور لساليكس. الدكتور مولن في مكتب المتحدثين لساليكس وأبوت. المراجع مجلة طب الكبد [16] Saunders JB, Walters JRF, Davies P, Paton A. A 20-year prospective study of cirrhosis. BMJ 1981;282: [17] Romero-Gomez M, Boza F, Garcia-Valdecasas MS, et al. Subclinical hepatic encephalopathy predicts the development of overt hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol 2001;96: [18] Jepsen P, Ott P, Andersen PK, Sørensen HT, Vilstrup H. The clinical course of alcoholic liver cirrhosis: a Danish population-based cohort study. Hepatology 2010;51: [19] Coltorti M, Del Vecchio-Blanco C, Caporaso N, Gallo C, Castellano L. Liver cirrhosis in Italy. A multicentre study on presenting modalities and the impact on health care resources. National Project on Liver Cirrhosis Group. Ital J Gastroenterol 1991;23: [20] Papatheodoridis GV, Goulis J, Leandro G, Patch D, Burroughs AK. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt compared with endoscopic treatment for prevention of variceal rebleeding: a meta-analysis. Hepatology 1999;30: [21] Nolte W, Wiltfang J, Schindler C, Münke H, Unterberg K, Zumhasch U, et al. Portosystemic hepatic encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunt in patients with cirrhosis: clinical, laboratory, psychometric, and electroencephalographic investigations. Hepatology 1998;28: [22] Amodio P, Del Piccolo F, Pettenò E, Mapelli D, Angeli P, Iemmolo R, et al. Prevalence and prognostic value of quantified electroencephalogram (EEG) alterations in cirrhotic patients. J Hepatol 2001;35: [23] Groeneweg M, Moerland W, Quero JC, Krabbe PF, Schalm SW. Screening of subclinical hepatic encephalopathy. J Hepatol 2000;32: [24] Saxena N, Bhatia M, Joshi YK, Garg PK, Tandon RK. Auditory P300 eventrelated potentials and number connection test for evaluation of subclinical hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis of the liver: a follow-up study. J Gastroenterol Hepatol 2001;16: [25] Schomerus H, Hamster W. Quality of life in cirrhotics with minimal hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis 2001;16: [26] Sharma P, Sharma BC, Puri V, Sarin SK. Critical flicker frequency: diagnostic tool for minimal hepatic encephalopathy. J Hepatol 2007;47: [27] Bajaj JS. Management options for minimal hepatic encephalopathy. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2008;2: [28] Bustamante J, Rimola A, Ventura PJ, Navasa M, Cirera I, Reggiardo V, et al. Prognostic significance of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. J Hepatol 1999;30: [29] Hartmann IJ, Groeneweg M, Quero JC, Beijeman SJ, de Man RA, Hop WC, et al. The prognostic significance of subclinical hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol 2000;95: [30] Gentilini P, Laffi G, La Villa G, Romanelli RG, Buzzelli G, Casini-Raggi V, et al. Long course and prognostic factors of virus-induced cirrhosis of the liver. Am J Gastroenterol 1997;92: [31] Benvegnoù L, Gios M, Boccato S, Alberti A. Natural history of compensated viral cirrhosis: a prospective study on the incidence and hierarchy of major complications. Gut 2004;53: [32] Watson H, Jepsen P, Wong F, Gines P, Cordoba J, Vilstrup H. Satavaptan treatment for ascites in patients with cirrhosis: a meta-analysis of effect on hepatic encephalopathy development. Metab Brain Dis 2013;28: [33] Sharma BC, Sharma P, Agrawal A, Sarin SK. Secondary prophylaxis of hepatic encephalopathy: an open-label randomized controlled trial of lactulose vs. placebo. Gastroenterology 2009;137: , [891.e1]. [34] Prasad S, Dhiman RK, Duseja A, Chawla YK, Sharma A, Agarwal R. Lactulose improves cognitive functions and health-related quality of life in patients with cirrhosis who have minimal hepatic encephalopathy. Hepatology 2007;45: [35] Amodio P, Pellegrini A, Ubiali E, Mathy I, Piccolo FD, Orsato R, et al. The EEG assessment of low-grade hepatic encephalopathy: comparison of an artificial neural network-expert system (ANNES) based evaluation with visual EEG readings and EEG spectral analysis. Clin Neurophysiol 2006;117: [36] Boyer TD, Haskal ZJ. The role of transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) in the management of portal hypertension: update Hepatology 2010;51:306. [37] Riggio O, Angeloni S, Salvatori FM, De SA, Cerini F, Farcomeni A, et al. Incidence, natural history, and risk factors of hepatic encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunt with polytetrafluoroethylene-covered stent grafts. Am J Gastroenterol 2008;103: [38] Bai M, Qi X, Yang Z, Yin Z, Nie Y, Yuan S, et al. Predictors of hepatic encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunt in cirrhotic patients: a systematic review. J Gastroenterol Hepatol 2011;26: [1] Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alono-Coello P, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008;336: [2] Rakoski MO, McCammon RJ, Piette JD, Iwashyna TJ, Marrero JA, Lok AS, et al. Burden of cirrhosis on older Americans and their families: analysis of the health and retirement study. Hepatology 2012;55: [3] Sherlock S, Summerskill WHJ, White LP, Phear EA. Portal-systemic encephalopathy. Neurological complications of liver disease. Lancet 1954;264: [4] Fazekas JE, Ticktin HE, Shea JG. Effects of L-arginine on hepatic encephalopathy. Am J Med Sci 1957;234: [5] Kaplan PW, Rossetti AO. EEG patterns and imaging correlations in encephalopathy: encephalopathy part II. J Clin Neurophysiol 2011;28: [6] Conn HO. Hepatic encephalopathy. In: Schiff L, Schiff ER, editors. Diseases of the liver. Philadelphia, PA: Lippincott; p [7] D Amico G, Morabito A, Pagliaro L, Marubini E. Survival and prognostic indicators in compensated and decompensated cirrhosis. Dig Dis Sci 1986;31: [8] Ding A, Lee A, Callender M, Loughrey M, Quah SP, Dinsmore WW. Hepatic encephalopathy as an unusual late complication of transjugular intrahepatic portosystemic shunt insertion for non-cirrhotic portal hypertension caused by nodular regenerative hyperplasia in an HIV-positive patient on highly active antiretroviral therapy. Int J STD AIDS 2010;21: [9] Ito T, Ikeda N, Watanabe A, Sue K, Kakio T, Mimura H, et al. Obliteration of portal systemic shunts as therapy for hepatic encephalopathy in patients with non-cirrhotic portal hypertension. Gastroenterol Jpn 1992;27: [10] Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, Tarter R, Weissenborn K, Blei AT. Hepatic encephalopathy definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, Hepatology 2002;35: [11] Cordoba J. New assessment of hepatic encephalopathy. J Hepatol 2011;54: [12] Rikkers L, Jenko P, Rudman D, Freides D. Subclinical hepatic encephalopathy: detection, prevalence, and relationship to nitrogen metabolism. Gastroenterology 1978;75: [13] Del Piccolo F, Sacerdoti D, Amodio P, Bombonato G, Bolognesi M, Mapelli D, et al. Central nervous system alterations in liver cirrhosis: the role of portal-systemic shunt and portal hypoperfusion. Metab Brain Dis 2002;17: [14] Bajaj JS, Schubert CM, Heuman DM, Wade JB, Gibson DP, Topaz A, et al. Persistence of cognitive impairment after resolution of overt hepatic encephalopathy. Gastroenterology 2010;138: [15] Riggio O, Ridola L, Pasquale C, Nardelli S, Pentassuglio I, Moscucci F, et al. Evidence of persistent cognitive impairment after resolution of overt hepatic encephalopathy. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9: مجلة طب الكبد 2014

16 إرشادات الممارسات السريرية [39] Spina G, Santambrogio R. The role of portosystemic shunting in the management of portal hypertension. Baillieres Clin Gastroenterol 1992;6: [40] Stepanova M, Mishra A, Venkatesan C, Younossi ZM. In-hospital mortality and economic burden associated with hepatic encephalopathy in the United States from 2005 to Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10: [41] Kim WR, Brown Jr RS, Terrault NA, El-Serag H. Burden of liver disease in the United States: summary of a workshop. Hepatology 2002;36: [42] Fleming KM, Aithal GP, Solaymani-Dodaran M, Card TR, West J. Incidence and prevalence of cirrhosis in the United Kingdom, : a general population-based study. J Hepatol 2008;49: [43] Gitlin N, Lewis DC, Hinkley L. The diagnosis and prevalence of sub-clinical hepatic encephalopathy in apparently healthy, ambulant, non-shunted patients with cirrhosis. J Hepatol 1986;3: [44] Lockwood AH. What s in a name? Improving the care of cirrhotics. J Hepatol 2000;32: [45] Amodio P, Montagnese S, Gatta A, Morgan MY. Characteristics of minimal hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis 2004;19: [46] McCrea M, Cordoba J, Vessey G, Blei AT, Randolph C. Neuropsycho-logical characterization and detection of subclinical hepatic encephalopathy. Arch Neurol 1996;53: [47] Wiltfang J, Nolte W, Weissenborn K, Kornhuber J, Ruther E. Psychiatric aspects of portal-systemic encephalopathy. Metab Brain Dis 1998;13: [48] Montagnese S, De Pitta C, De Rui M, Corrias M, Turco M, Merkel C, et al. Sleep-wake abnormalities in patients with cirrhosis. Hepatology 2014;59: [49] Cordoba J, Cabrera J, Lataif L, Penev P, Zee P, Blei AT. High prevalence of sleep disturbance in cirrhosis. Hepatology 1998;27: [50] Montagnese S, Middleton B, Skene DJ, Morgan MY. Night-time sleep disturbance does not correlate with neuropsychiatric impairment in patients with cirrhosis. Liver Int 2009;29: [51] Weissenborn K. Diagnosis of encephalopathy. Digestion 1998;59: [52] Adams RD, Foley JM. The neurological disorder associated with liver disease. Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis 1953;32: [53] Cadranel JF, Lebiez E, Di Martino V, Bernard B, El Koury S, Tourbah A, et al. Focal neurological signs in hepatic encephalopathy in cirrhotic patients: an underestimated entity? Am J Gastroenterol 2001;96: [54] Delanty N, French JA, Labar DR, Pedley TA, Rowan AJ. Status epilepticus arising de novo in hospitalized patients: an analysis of 41 patients. Seizure 2001;10: [55] Eleftheriadis N, Fourla E, Eleftheriadis D, Karlovasitou A. Status epilepticus as a manifestation of hepatic encephalopathy. Acta Neurol Scand 2003;107: [56] Prabhakar S, Bhatia R. Management of agitation and convulsions in hepatic encephalopathy. Indian J Gastroenterol 2003;22:S54 S58. [57] Weissenborn K, Bokemeyer M, Krause J, Ennen J, Ahl B. Neurological and neuropsychiatric syndromes associated with liver disease. AIDS 2005;19:S93 S98. [58] Read AE, Sherlock S, Laidlaw J, Walker JG. The neuro-psychiatric syndromes associated with chronic liver disease and an extensive portal-systemic collateral circulation. Q J Med 1967;141: [59] Baccarani U, Zola E, Adani GL, Cavalletti M, Schiff S, Cagnin A, et al. Reversal of hepatic myelopathy after liver transplantation: fifteen plus one. Liver Transpl 2010;16: [60] Victor M, Adams RD, Cole M. The acquired (non Wilsonian) type of chronic hepatocerebral degeneration. Medicine 1965;44: [61] Tryc AB, Goldbecker A, Berding G, Rümke S, Afshar K, Shahrezaei GH, et al. Cirrhosis-related Parkinsonism: prevalence, mechanisms and response to treatments. J Hepatol 2013;58: [62] Lee WM, Stravitz RT, Larson AM. Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Position Paper on acute liver failure Hepatology 2012;55: [63] American Association for the Study of Liver Diseases Position Paper on acute liver failure Full text. Available at: [64] Cordoba J, Ventura-Cots M, Simón-Talero M, Amorós A, Pavesi M, Vilstrup H, et al. CANONIC Study Investigators of the EASL-CLIF Consortium. Characteristics, risk factors, and mortality of cirrhotic patients hospitalized for hepatic encephalopathy with and without acute-on-chronic liver failure (ACLF). J Hepatol 2014;60: [65] Bajaj JS, Wade JB, Sanyal AJ. Spectrum of neurocognitive impairment in cirrhosis: implications for the assessment of hepatic encephalopathy. Hepatology 2009;50: [66] Bajaj JS, Cordoba J, Mullen KD, Amodio P, Shawcross DL, Butterrworth RF, et al. Review article: the design of clinical trials in hepatic encephalopathy an International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism (ISHEN) consensus statement. Aliment Pharmacol Ther 2011;33: [67] Montagnese S, Amodio P, Morgan MY. Methods for diagnosing hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a multidimensional approach. Metab Brain Dis 2004;19: [68] Prakash R, Mullen KD. Mechanisms, diagnosis and management of hepatic encephalopathy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7: [69] Hassanein TI, Hilsabeck RC, Perry W. Introduction to the Hepatic Encephalopathy Scoring Algorithm (HESA). Dig Dis Sci 2008;53: [70] Guerit JM, Amantini A, Fischer C, Kaplan PW, Mecarelli O, Schnitzler A, et al. Neurophysiological investigations of hepatic encephalopathy: ISHEN practice guidelines. Liver Int 2009;29: [71] Randolph C, Hilsabeck R, Kato A, Kharbanda P, Li YY, Mapelli D, et al. Neuropsychological assessment of hepatic encephalopathy: ISHEN practice guidelines. Liver Int 2009;29: [72] Lauridsen MM, Jepsen P, Vilstrup H. Critical flicker frequency and continuous reaction times for the diagnosis of minimal hepatic encephalopathy: a comparative study of 154 patients with liver disease. Metab Brain Dis 2011;26: [73] Bajaj JS, Pinkerton SD, Sanyal AJ, Heuman DM. Diagnosis and treatment of minimal hepatic encephalopathy to prevent motor vehicle accidents: a cost-effectiveness analysis. Hepatology 2012;55: [74] Ortiz M, Jacas C, Cordoba J. Minimal hepatic encephalopathy: diagnosis, clinical significance and recommendations. J Hepatol 2005;42: S45 S53. [75] Bajaj JS, Gillevet PM, Patel NR, Ahluwalia V, Ridlon JM, Kettenmann B, et al. A longitudinal systems biology analysis of lactulose withdrawal in hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis 2012;27: [76] Weissenborn K, Ennen JC, Schomerus H, Ruckert N, Hecker H. Neuropsychological characterization of hepatic encephalopathy. J Hepatol 2001;34: [77] Prakash RK, Brown TA, Mullen KD. Minimal hepatic encephalopathy and driving: is the genie out of the bottle? Am J Gastroenterol 2011;106: [78] Bajaj JS, Stein AC, Dubinsky RM. What is driving the legal interest in hepatic encephalopathy? Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9: [79] Dhiman RK, Saraswat VA, Verma M, Naik SR. Figure connection test: a universal test for assessment of mental state. J Gastroenterol Hepatol 1995;10: [80] Kircheis G, Wettstein M, Timmermann L, Schnitzler A, Haussinger D. Critical flicker frequency for quantification of low-grade hepatic encephalopathy. Hepatology 2002;35: [81] Romero-Gomez M, Cordoba J, Jover R, del Olmo JA, Ramirez M, Rey R, et al. Value of the critical flicker frequency in patients with minimal hepatic encephalopathy. Hepatology 2007;45: [82] Lauridsen MM, Thiele M, Kimer N, Vilstrup H. The continuous reaction times method for diagnosing, grading, and monitoring minimal/covert hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis 2013;28: [83] Bajaj JS, Hafeezullah M, Franco J, Varma RR, Hoffmann RG, Knox JF, et al. Inhibitory control test for the diagnosis of minimal hepatic encephalopathy. Gastroenterology 2008;135: [84] Bajaj JS, Thacker LR, Heumann DM, Fuchs M, Sterling RK, Sanyal AJ, et al. The Stroop smartphone application is a short and valid method to screen for minimal hepatic encephalopathy. Hepatology 2013;58: [85] Amodio P, Del Piccolo F, Marchetti P, Angeli P, Iemmolo R, Caregaro L, et al. Clinical features and survival of cirrhotic patients with sub-clinical cognitive alterations detected by the number connection test and computerized psychometric tests. Hepatology 1999;29: [86] Montagnese S, Biancardi A, Schiff S, Carraro P, Carla V, Mannaioni G, et al. Different biochemical correlates for different neuropsychiatric abnormalities in patients with cirrhosis. Hepatology 2010;53: [87] Lockwood AH. Blood ammonia levels and hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis 2004;19: [88] Grønbaek H, Johnsen SP, Jepsen P, Gislum M, Vilstrup H, Tage-Jensen U, et al. Liver cirrhosis, other liver diseases, and risk of hospitalisation for intracerebral haemorrhage: a Danish population-based case-control study. BMC Gastroenterol 2008;8:16. [89] Strauss E, Tramote R, Silva EP, Caly WR, Honain NZ, Maffei RA, et al. Doubleblind randomized clinical trial comparing neomycin and placebo in the treatment of exogenous hepatic encephalopathy. Hepatogastroenterology 1992;39: مجلة طب الكبد 2014

17 مجلة طب الكبد [90] Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Non-absorbable disaccharides for hepatic encephalopathy: systematic review of randomised trials. BMJ 2004;328:1046. [91] Riggio O, Varriale M, Testore GP, Di Rosa R, Di Rosa E, Merli M, et al. Effect of lactitol and lactulose administration on the fecal flora in cirrhotic patients. J Clin Gastroenterol 1990;12: [92] Huang E, Esrailian E, Spiegel BM. The cost-effectiveness and budget impact of competing therapies in hepatic encephalopathy a decision analysis. Aliment Pharmacol Ther 2007;26: [93] Camma C, Fiorello F, Tine F, Marchesini G, Fabbri A, Pagliaro L. Lactitol in treatment of chronic hepatic encephalopathy. A meta-analysis. Dig Dis Sci 1993;38: [94] Morgan MY, Hawley KE, Stambuk D. Lactitol vs. lactulose in the treatment of chronic hepatic encephalopathy. A double-blind, randomised, cross-over study. J Hepatol 1987;4: [95] Uribe M, Berthier JM, Lewis H, Mata JM, Sierra JG, García-Ramos G, et al. Lactose enemas plus placebo tablets vs. neomycin tablets plus starch enemas in acute portal systemic encephalopathy. A double-blind randomized controlled study. Gastroenterology 1981;81: [96] Uribe M, Campollo O, Vargas F, Ravelli GP, Mundo F, Zapata L, et al. Acidifying enemas (lactitol and lactose) vs. nonacidifying enemas (tap water) to treat acute portal-systemic encephalopathy: a double-blind, randomized clinical trial. Hepatology 1987;7: [97] Rahimi RS, Singal AG, Cuthbert JA, Rockey DG. A randomized trial of polyethylene glycol 3350-electrolyte solution (PEG) and lactulose for patients hospitalized with acute hepatic encephalopathy. Hepatology 2012;56:915A 916A, [abstr. 1546]. [98] Conn HO, Lieberthal MM. The hepatic coma syndromes and lactulose. Baltimore, MA: Williams and Wilkins; [99] Bajaj JS, Sanyal AJ, Bell D, Gilles H, Heuman DM. Predictors of the recurrence of hepatic encephalopathy in lactulose-treated patients. Aliment Pharmacol Ther 2010;31: [100] Patidar KR, Bajaj JS. Antibiotics for the treatment of hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis 2013;28: [101] Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, Poordad F, Neff G, Leevy CB, et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med 2010;362: [102] Gluud LL, Dam G, Borre M, Les I, Cordoba J, Marchesini G, et al. Lactulose, rifaximin or branched chain amino acids for hepatic encephalopathy: what is the evidence? Metab Brain Dis 2013;28: [103] Ventura-Cots M, Arranz JA, Simo9n-Talero M, Torrens M, Blanco A, Riudor E, et al. Safety of ornithine phenylacetate in cirrhotic decompensated patients: an open-label, dose-escalating, single-cohort study. J Clin Gastroenterol 2013;47: [104] Rockey DC, Vierling JM, Mantry P, Ghabril M, Brown Jr RS, Alexeeva O, et al. HALT-HE Study Group. Randomized, double-blind, controlled study of glycerol phenylbutyrate in hepatic encephalopathy. Hepatology 2014;59: [105] Kircheis G, Nilius R, Held C, Berndt H, Buchner M, Gortelmeyer R, et al. Therapeutic efficacy of L-ornithine-L-aspartate infusions in patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy: results of a placebo-controlled, double-blind study. Hepatology 1997;25: [106] Agrawal A, Sharma BC, Sharma P, Sarin SK. Secondary prophylaxis of hepatic encephalopathy in cirrhosis: an open-label, randomized controlled trial of lactulose, probiotics, and no therapy. Am J Gastroenterol 2012;107: [107] Hawkins RA, Jessy J, Mans AM, Chedid A, DeJoseph MR. Neomycin reduces the intestinal production of ammonia from glutamine. Adv Exp Med Biol 1994;368: [108] Morgan MH, Read AE, Speller DC. Treatment of hepatic encephalopathy with metronidazole. Gut 1982;23:1 7. [109] Simón-Talero M, García-Martínez R, Torrens M, Augustin S, Gómez S, Pereira G, et al. Effects of intravenous albumin in patients with cirrhosis and episodic hepatic encephalopathy: a randomized double-blind study. J Hepatol 2013;59: [110] Sharma P, Agrawal A, Sharma BC, Sarin SK. Prophylaxis of hepatic encephalopathy in acute variceal bleed: a randomized controlled trial of lactulose vs. no lactulose. J Gastroenterol Hepatol 2011;26: [111] Riggio O, Masini A, Efrati C, Nicolao F, Angeloni S, Salvatori FM, et al. Pharmacological prophylaxis of hepatic encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunt: a randomized controlled study. J Hepatol 2005;42: [112] Fanelli F, Salvatori FM, Rabuffi P, Boatta E, Riggio O, Lucatelli P, et al. Management of refractory hepatic encephalopathy after insertion of TIPS: long-term results of shunt reduction with hourglass-shaped balloonexpandable stent-graft. AJR Am J Roentgenol 2009;193: [113] Chung HH, Razavi MK, Sze DY, Frisoli JK, Kee ST, Dake MD, et al. Portosystemic pressure gradient during transjugular intrahepatic portosystemic shunt with Viatorr stent graft: what is the critical low threshold to avoid medically uncontrolled low pressure gradient related complications? J Gastroenterol Hepatol 2008;23: [114] Laleman W, Simon-Talero M, Maleux G, Perez M, Ameloot K, Soriano G, et alon behalf of the EASL-CLIF-Consortium. Embolization of large spontaneous portosystemic shunts for refractory hepatic encephalopathy: a multi-center survey on safety and efficacy. Hepatology 2013;57: [115] Sharma P, Sharma BC, Agrawal A, Sarin SK. Primary prophylaxis of overt hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: an open labeled randomized controlled trial of lactulose vs. no lactulose. J Gastroenterol Hepatol 2012;27: [116] Sidhu SS, Goyal O, Mishra BP, Sood A, Chhina RS, Soni RK. Rifaximin improves psychometric performance and health-related quality of life in patients with minimal hepatic encephalopathy (the RIME Trial). Am J Gastroenterol 2011;106: [117] Bajaj JS, Heuman DM, Wade JB, Gibson DP, Saeian K, Wegelin JA, et al. Rifaximin improves driving simulator performance in a randomized trial of patients with minimal hepatic encephalopathy. Gastroenterology 2011;140: [118] Bajaj JS, Saeian K, Christensen KM, Hafeezullah M, Varma RR, Franco J, et al. Probiotic yogurt for the treatment of minimal hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol 2008;103: [119] Mittal VV, Sharma BC, Sharma P, Sarin SK. A randomized controlled trial comparing lactulose, probiotics, and L-ornithine L-aspartate in treatment of minimal hepatic encephalopathy. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011;23: [120] Saji S, Kumar S, Thomas V. A randomized double blind placebo controlled trial of probiotics in minimal hepatic encephalopathy. Trop Gastroenterol 2011;32: [121] Shukla S, Shukla A, Mehboob S, Guha S. Meta-analysis: the effects of gut flora modulation using prebiotics, probiotics and synbiotics on minimal hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2011;33: [122] Amodio P, Bemeur C, Butterworth R, Cordoba J, Kata A, Montagnese S, et al. The nutritional management of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: ISHEN practice guidelines. Hepatology 2013;58: [123] Montano-Loza AJ, Meza-Junco J, Prado CM, Lieffers JR, Baracos VE, Bain VG, et al. Muscle wasting is associated with mortality in patients with cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10: [124] Tandon P, Ney M, Irwin I, Ma MM, Gramlich L, Bain VG, et al. Severe muscle depletion in patients on the liver transplant wait list: its prevalence and independent prognostic value. Liver Transpl 2012;18: [125] Tsien CD, McCullough AJ, Dasarathy S. Late evening snack: exploiting a period of anabolic opportunity in cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2012;27: [126] Ndraha S, Hasan I, Simadibrata M. The effect of L-ornithine L-aspartate and branch chain amino acids on encephalopathy and nutritional status in liver cirrhosis with malnutrition. Acta Med Indones 2011;43: [127] Naylor CD, O Rourke K, Detsky AS, Baker JP. Parenteral nutrition with branched-chain amino acids in hepatic encephalopathy. A meta-analysis. Gastroenterology 1989;97: [128] Marchesini G, Bianchi G, Merli M, Amodio P, Panella C, Loguercio C, et al. Nutritional supplementation with branched-chain amino acids in advanced cirrhosis: a double-blind, randomized trial. Gastroenterology 2003;124: [129] Marchesini G, Marzocchi R, Noia M, Bianchi G. Branched-chain amino acid supplementation in patients with liver diseases. J Nutr 2005;135:1596S 1601S. [130] Gluud LL, Dam G, Borre M, Les I, Cordoba J, Marchesini G, et al. Oral branched chain amino acids have a beneficial effect on manifestations of hepatic encephalopathy in a systematic review with meta-analyses of randomized controlled trials. J Nutr 2013;143: [131] Martin P, DiMartini A, Feng S, Brown Jr R, Fallon M. Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation. Hepatology 2014;59: [132] Lucey MR, Terrault N, Ojo L, Hay JE, Neuberger J, Blumberg E, et al. Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation. Liver Transpl 2013;19:3 26. [133] Herrero JI, Bilbao JI, Diaz ML, Alegre F, Inarrairaegui M, Pardo F, et al. Hepatic encephalopathy after liver transplantation in a patient with a 17 مجلة طب الكبد 2014

18 إرشادات الممارسات السريرية normally functioning graft: treatment with embolization of portosystemic collaterals. Liver Transpl 2009;15: [134] Chavarria L, Alonso J, García-Martínez R, Simón-Talero M, Ventura-Cots M, Ramírez C, et al. Brain magnetic resonance spectroscopy in episodic hepatic encephalopathy. J Cereb Blood Flow Metab 2013;33: [135] Garcia-Martinez R, Rovira A, Alonso J, Jacas C, Simón-Talero M, Chavarria L, et al. Hepatic encephalopathy is associated with posttransplant cognitive function and brain volume. Liver Transpl 2011;17: [136] Amodio P, Biancardi A, Montagnese S, Angeli P, Iannizzi P, Cillo U, et al. Neurological complications after orthotopic liver transplantation. Dig Liver Dis 2007;39: [137] Poordad FF. Review article: the burden of hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:3 9. [138] Bajaj JS, Wade JB, Gibson DP, Heuman DM, Thacker LR, Sterling RK, et al. The multi-dimensional burden of cirrhosis and hepatic encephalopathy on patients and caregivers. Am J Gastroenterol 2011;106: [139] Neff GW, Kemmer N, Zacharias VC, Kaiser T, Duncan C, McHenry R, et al. Analysis of hospitalizations comparing rifaximin vs. lactulose in the management of hepatic encephalopathy. Transplant Proc 2006;38: [140] Guevara M, Baccaro ME, Torre A, Gómez-Ansón B, Rìos J, Torres F, et al. Hyponatremia is a risk factor of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a prospective study with time-dependent analysis. Am J Gastroenterol 2009;104: [141] Guevara M, Baccaro ME, Ríos J, Martín-Llahí M, Uriz J, Ruiz del Arbol L, et al. Risk factors for hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis and refractory ascites: relevance of serum sodium concentration. Liver Int 2010;30: [142] Angeli P, Wong F, Watson H, Gines P. Hyponatremia in cirrhosis: results of a patient population survey. Hepatology 2006;44: [143] Sharma P, Sharma BC, Sarin SK. Predictors of nonresponse to lactulose for minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. Liver Int 2009;29: [144] Sigal SH, Stanca CM, Kontorinis N, Bodian C, Ryan E. Diabetes mellitus is associated with hepatic encephalopathy in patients with HCV cirrhosis. Am J Gastroenterol 2006;101: [145] Kalaitzakis E, Olsson R, Henfridsson P, Hugosson I, Bengtsson M, Jalan R, et al. Malnutrition and diabetes mellitus are related to hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis. Liver Int 2007;27: [146] Kalaitzakis E, Bjornsson E. Renal function and cognitive impairment in patients with liver cirrhosis. Scand J Gastroenterol 2007;42: [147] Gustot T, Durand F, Lebrec D, Vincent JL, Moreau R. Severe sepsis in cirrhosis. Hepatology 2009;50: [148] Young GB, Bolton CF, Austin TW, Archibald YM, Gonder J, Wells GA. The encephalopathy associated with septic illness. Clin Invest Med 1990;13: [149] Butterworth RF. Thiamine deficiency-related brain dysfunction in chronic liver failure. Metab Brain Dis 2009;24: [150] Pitel AL, Beaunieux H, Witkowski T, Vabret F, Guillery-Girard B, Quinette P, et al. Genuine episodic memory deficits and executive dysfunctions in alcoholic subjects early in abstinence. Alcohol Clin Exp Res 2007;31: [151] Noel X, Van der Linden M, Schmidt N, Sferrazza R, Hanak C, Le Bon O, et al. Supervisory attentional system in nonamnestic alcoholic men. Arch Gen Psychiatry 2001;58: [152] Dawson LK, Grant I. Alcoholics initial organizational and problem-solving skills predict learning and memory performance on the Rey-Osterrieth Complex Figure. J Int Neuropsychol Soc 2000;6: [153] Sullivan EV, Rosenbloom MJ, Pfefferbaum A. Pattern of motor and cognitive deficits in detoxified alcoholic men. Alcohol Clin Exp Res 2000;24: [154] Pitel AL, Zahr NM, Jackson K, Sassoon SA, Rosenbloom MJ, Pfefferbaum A, et al. Signs of preclinical Wernicke s encephalopathy and thiamine levels as predictors of neuropsychological deficits in alcoholism without Korsakoff s syndrome. Neuropsychopharmacology 2011;36: [155] Laskus T, Radkowski M, Bednarska A, Wilkinson J, Adair D, Nowicki M, et al. Detection and analysis of hepatitis C virus sequences in cerebrospinal fluid. J Virol 2002;76: [156] Forton DM, Karayianni P, Mahmud N, Taylor-Robinson SD, Thomas HC. Identification of unique hepatitis C virus quasispecies in the central nervous system and comparative analysis of internal translational efficiency of brain, liver, and serum variants. J Virol 2004;78: [157] Fishman SL, Murray JM, Eng FJ, Walewski JL, Morgello S, Branch AD. Molecular and bioinformatic evidence of hepatitis C virus evolution in brain. J Infect Dis 2008;197: [158] Wilkinson J, Radkowski M, Laskus T. Hepatitis C virus neuroinvasion: identification of infected cells. J Virol 2009;83: [159] Poynard T, Cacoub P, Ratziu V, Myers RP, Dezailles MH, Mercadier A, et al. For the Multivirc Group. Fatigue in patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2002;9: [160] Hassoun Z, Willems B, Deslauriers J, Nguyen BN, Huet PM. Assessment of fatigue in patients with chronic hepatitis C using the fatigue impact scale. Dig Dis Sci 2002;47: [161] Forton DM, Thomas HC, Murphy CA, Allsop JM, Foster GR, Main J, et al. Hepatitis C and cognitive impairment in a cohort of patients with mild liver disease. Hepatology 2002;35: [162] Weissenborn K, Krause J, Bokemeyer M, Hecker H, Schüler A, Ennen JC, et al. Hepatitis C virus infection affects the brain evidence from psychometric studies and magnetic resonance spectroscopy. J Hepatol 2004;41: [163] Tarter RE, Hegedus AM, Van Thiel DH, Edwards N, Schade RR. Neurobehavioral correlates of cholestatic and hepatocellular disease: dif ferentiation according to disease specific characteristics and severity of the identified cerebral dysfunction. Int J Neurosci 1987;32: [164] Tarter RE, Hays AL, Carra J, Edwards KL, Van Thiel DH. Sjogren s syndrome. Its contribution to neuropsychiatric syndrome in patients with primary biliary cirrhosis. Dig Dis Sci 1989;34:9 12. [165] Newton JL, Hollingsworth KG, Taylor R, El-Sharkawy AM, Khan ZU, Pearce R, et al. Cognitive impairment in primary biliary cirrhosis: symptom impact and potential etiology. Hepatology 2008;48: [166] Jacoby A, Rannard A, Buck D, Bhala N, Newton JL, James OFW, et al. Development, validation and evaluation of the PBC-40, a disease specific health related quality of life measure for primary biliary cirrhosis. Gut 2005;54: [167] Newton JL, Bhala N, Burt J, Jones DEJ. Characterisation of the associations and impact of symptoms in primary biliary cirrhosis using a disease specific quality of life measure. J Hepatol 2006;44: [168] Newton JL, Gibson JG, Tomlinson M, Wilton K, Jones DEJ. Fatigue in primary biliary cirrhosis is associated with excessive daytime somnolence. Hepatology 2006;44: [169] Teasdale G, Jennett B. Assessment of coma and impaired consciousness: a practical scale. Lancet 1974;2: مجلة طب الكبد 2014